Development of a new therapeutic strategies against chronic kidney disease by combining mTOR inhibitors and HIF-PH inhibitors
| Project/Area Number |
23K14399
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Himeji Dokkyo University |
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Principal Investigator |
中山 優子 姫路獨協大学, 薬学部, 助教 (50708419)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | HIF-PH阻害薬 / 腎性貧血 / 慢性腎臓病 / 線維化 / mTOR阻害薬 / HIF / 低酸素 / 腎間質線維化 |
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| Outline of Research at the Start |
最近登場したHIF-PH（prolyl hydoxylase）阻害薬は腎EPO産生誘導により造血作用を示し、腎性貧血の治療に用いられる。本研究は、mTOR阻害薬とHIF-PH阻害薬の併用による腎間質の線維化並びに腎性貧血に対する治療効果をin vitroおよびラットin vivoでの分子生物学的、病態生理学的解明を目的とし、慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）患者の予後改善に向けた新しい治療戦略を提案する画期的かつ意義深い研究と考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、mTOR阻害薬とHIF-PH阻害薬の併用による腎間質線維化並びに腎性貧血に対する治療効果をin vitroおよびin vivoでの分子生物学的、病態生理学的解明を目的とし、慢性腎臓病（CKD）モデルとして5/6腎摘モデルを用いて高度な腎間質線維化モデルを作成後、mTOR阻害薬による腎間質線維化の解消とそれに伴う尿細管機能の回復を図ることに加え、内因性エリスロポエチン産生に関与するHIF-PH阻害薬の併用効果について検討している。
当初の予定通り、慢性腎不全モデル動物でのタクロリムス投与による高度な腎間質線維化の進行を確認し、病変進展に与える影響については病理組織とともに腎間質の線維化マーカα-SMAの発現変化を指標とすることで腎線維化の程度を評価した。また、高度腎間質線維化をともなうCKDモデルでのｍTOR阻害薬による腎機能の回復効果の確認については、タクロリムスにエベロリムスを併用することで腎間質線維化の進行抑制効果を評価した。腎性貧血モデルラット作成については、5/6腎摘出モデルラットにて貧血病態の進展をラット尾静脈ならびに腹部大動脈から血液を採取後、ヘマトクリット値及び血漿中EPO濃度に加え各種生化学的検査（血漿クレアチニン値、尿中アルブミン及びクレアチニン値）の測定を行い染色病理組織像とともに評価した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画に従って、in vivoラットを用いた研究を用いた研究を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和６年度として計画している項目を順次実施し、目標の早期達成を念頭に進める。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
