既存薬を活用した分子標的治療薬の耐性克服に向けた新たな治療法の確立

• Project/Area Number: 23K14412
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 武田 達明 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (20973837)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 薬剤耐性 / 分子標的治療薬 / HER2 / YES1 / 耐性

Outline of Research at the Start

分子標的治療薬は、薬剤耐性化による腫瘍の再発・再燃が問題となっており、耐性の克服が臨床的な課題である。申請者は、抗HER2分子標的治療薬の耐性化にYES1遺伝子が関与しており、YES1阻害作用のある抗がん剤を併用することにより耐性を解除できる事を見出している。しかしながら、抗がん剤の上乗せ治療は、副作用懸念や医療費増大の問題点もあり臨床上難しい。そこで本研究では、医療データベース解析と基礎研究、臨床研究を融合し、既存薬から副作用が少なく安価な候補薬を探索し、有用性の評価までを一貫して実施する。本研究成果によって、分子標的治療における薬剤耐性を克服する安全で安価な治療方法の確立が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

分子標的治療薬は、薬剤耐性化による腫瘍の再発・再燃が問題となっており、耐性の克服が臨床的な課題である。申請者は、HER2を標的とした分子標的治療薬の耐性化にYES1遺伝子が関与しており、YES1遺伝子を発現抑制することや、YES1阻害作用のある抗がん剤であるダサチニブを併用することにより耐性を解除できる事を見出している。しかしながら、抗がん剤の上乗せ治療は、副作用懸念や医療費増大の問題点もあり臨床上難しい。そこで本研究では、医療データベース解析と基礎研究、臨床研究を融合し、既存薬から副作用が少なく安価なYES1を抑制する候補薬を探索し、有用性の評価までを一貫して実施する。本研究成果によって、分子標的治療における薬剤耐性を克服する安全で安価な治療方法の確立が期待される。このように、臨床応用に至るまでの課題の解決を主軸に置いた研究計画を立案することによって、治療薬の実用化に繋げ、がんの治療成績の向上を目指している。令和5年度は、データベース解析によりYES1を抑制する候補化合物を抽出した。抽出した化合物の中から、未承認薬や抗悪性腫瘍薬を除外し、日常診療で使用されている安全性が高い薬物を選定した。今後は、培養細胞を用いて選定した薬物のYES1抑制効果を検証する。さらに、担癌モデルマウスを用いてがんの治療効果も検証する。このような、すでに日常診療で使用されている安全性の高い薬剤に新たな薬効を見出す「ドラッグリポジショニング」の手法により、分子標的治療薬耐性化の克服を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の実施計画は薬物・化合物データベースや大規模医療情報データベース解析(令和5年度)、培養細胞を用いたin vitro解析や担癌モデルマウスを用いたin vivo解析(令和6年度)、さらには患者カルテ情報や臨床検体を用いた臨床研究(令和7年度)を実施し、抗HER2分子標的治療における薬剤耐性を克服する候補薬の探索と効果の検証を実施することとしている。令和5年度は、データベース解析によりYES1を抑制する候補化合物を抽出し、抽出した化合物の中から、日常診療で使用されている安全性が高い薬物を選定した。さらに、培養細胞を用いた基礎薬理学的な検討も一部進めている。以上のように、本研究はおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

令和6年度では、令和5年度で選定したYES1を抑制する候補薬物の基礎薬理学的な検証を実施する。まずは培養細胞を用いて、候補薬物がYES1の阻害活性を有するかを確認する。その後、担癌モデルマウスを用いて、候補薬物のがん治療効果を検証する。さらに、令和7年度では、患者カルテ情報や臨床検体を用いて、抗HER2分子標的治療における候補薬物の治療効果の検証を実施する。