Therapeutic applications for demyelinating diseases via mTOR signalling
| Project/Area Number |
23K14432
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 48010:Anatomy-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
山崎 礼二 自治医科大学, 医学部, 講師 (00870718)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | ミエリン / オリゴデンドロサイト / 脱髄 / mTOR |
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| Outline of Research at the Start |
多発性硬化症は中枢ミエリンが脱髄することにより、神経麻痺がみられる難治性疾患である。現在、多発性硬化症の治療には免疫抑制剤が使用されているが、徐々に病態が進行するため、脱髄予防や再ミエリン化を促進させる治療法開発が望まれている。本研究では、新たに同定したmTORシグナルの活性化剤を用いて、脱髄性疾患に対する治療効果を検証するとともに詳細な作用機序の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性硬化症は代表的な脱髄性疾患であり、自己免疫などの異常に伴い発症するが、中枢ミエリンが障害されることによって運動麻痺や感覚障害が引き起こされる。しかしながら、現在再ミエリン化を促進させる治療薬は開発されておらず、新たな視点に基づく治療法開発が望まれている。
研究代表者はこれまでに、細胞保護機能を持つアミノ酸の脱髄予防効果を検証する過程で、mTORシグナルが亢進していることを見出した。そこで、本研究では研究代表者が見出したmTORシグナル活性化剤を用いて、脱髄モデルマウスに対する治療効果を検証すると供に、その作用機序を明らかにし、治療法開発へと展開することを目的とする。
まず、生後8週齢のC57/BL6マウスに0.2%クプリゾンとmTORシグナル活性化剤を含有した飼料を5週間経口摂取させることで脱髄モデルマウスを作製し、脱髄病変の組織解析を行なった。その結果、脱髄予防効果があるだけなく、ミエリン形成細胞であるオリゴデンドロサイトを有意に増加させることが明らかになった。また、これらのオリゴデンドロサイトは脱髄に伴い新生してきたものであることがわかった。
さらに、ミトコンドリアのマーカーを用いた組織染色によるシグナルが有意に増加していることから、ミトコンドリア機能の亢進も考えられた。最後にmTORシグナル阻害剤として知られるラパマイシンを投与することで、オリゴデンドロサイトの数が減少し、オリゴデンドロサイトの新生が抑制されている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの解析から、研究代表者が見出したmTORシグナルの活性化剤を脱髄モデルマウスに摂取させることでミエリン形成細胞であるオリゴデンドロサイトを有意に増加させることで、脱髄予防および再ミエリン化を促進させていることが見出された。また、標的部位であるmTORシグナルの阻害剤を用いた実験も順調に進行しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
治療候補化合物を摂取した脱髄モデルマウスにmTORシグナル阻害剤を投与した際のミエリンの形態を調べ、脱髄予防効果及び再ミエリン化促進効果について詳細に解析する。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
