抗菌薬と抗菌ペプチド耐性に関与する肺炎球菌膜輸送体の機能構造解析

Research Project

Project/Area Number	23K14518
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 49050:Bacteriology-related
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	田口厚志大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (20908686)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords	肺炎球菌 / 薬剤耐性菌 / 薬剤排出ポンプ / ABCトランスポーター / 膜輸送体 / 抗菌ペプチド
Outline of Research at the Start	病原菌が持つ抗菌薬・抗菌ペプチドに対する耐性化機構の解明は、近年増加している多剤耐性菌感染症の治療戦略の創出に必要不可欠である。本研究は肺炎球菌の薬剤排出ポンプの役割に着目し、抗菌薬耐性機構への関与を解明することで肺炎球菌感染症治療に貢献することを目的としている。またこれらのポンプの基質輸送の仕組みを明らかにすることで、膜輸送体研究の発展に寄与することも目指している。
Outline of Annual Research Achievements	近年抗菌薬が効かない薬剤耐性菌が引き起こす感染症が臨床現場において大きな問題となっている。こうした薬剤耐性菌が持つ抗菌薬や抗菌ペプチドに対する耐性化機構の解明は、多剤耐性細菌感染症の治療戦略の創出に重要な役割を果たす。本研究は今まで注目されてこなかった肺炎球菌の薬剤排出ポンプの役割に着目し、抗菌薬耐性機構への関与を解明することで肺炎球菌感染症治療に貢献することを目指している。本研究ではまず膜輸送体を過剰発現させた肺炎球菌ライブラリに対する抗菌ペプチド感受性試験から抗菌ペプチド耐性に関与する膜輸送体因子を同定することを目指した。本年度は代表的な抗菌ペプチドに対する感受性試験を行い、グラム陽性菌に広範に作用するリポペプチド系抗菌薬に対する耐性に関与する膜輸送体Yを同定した。膜輸送体Yがリポペプチド系抗菌薬の耐性に関与するという報告はされておらず、この膜輸送体について今まで明らかになっている情報からその耐性機構を推測することは困難である。このことは膜輸送体Yが未知の機能を持つことを示唆している。また本研究では別の抗菌薬への耐性に関与する肺炎球菌膜輸送体Xの基質認識機構を生化学的アプローチと構造解析を組み合わせることで明らかにすることを提案した。膜輸送体XはABCトランスポーターであり、ATP加水分解に伴い産生されるエネルギーを用いて基質を輸送する。本年度はクライオ電子顕微鏡を用いた膜輸送体Xの構造解析に成功しており、基質輸送メカニズムの解明に向けての研究が進められている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 提案した研究計画に基づき研究を進めることができている。
Strategy for Future Research Activity	今後は新規に同定した膜輸送体Yについてどのようなメカニズムで抗菌薬耐性に寄与しているのかを明らかにするとともに、膜輸送体Xについて引き続き生化学・構造生物学アプローチを用いた基質輸送メカニズムの解明を目指す。