| Project/Area Number |
23K14551
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | National Institutes for Quantum Science and Technology |
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Principal Investigator |
田中 勇希 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 主任研究員 (50794020)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
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| Keywords | ゲートウェイ反射 / IL-6アンプ / EAEマウス / 代謝産物 / 自己反応生T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
これまでに我々は中枢性慢性炎症モデルであるEAEマウスで、重力ゲートウェイ反射を明らかとしてきた。当該モデルでは下肢の麻痺を首座とした表現型を認めるがそれは一過的な症状に過ぎず症状のピークを迎えるとその後寛解する。申請者は当該寛解現象を病態の増悪に伴う、あるいは重力に応答する未知の神経回路によるネガティブフィードバック機構であると考えて検討し、予備実験から当該代謝産物Xの投与により中枢性炎症が抑制されることがわかった。本申請では重力ゲートウェイ反射を基盤に代謝産物Xが自己反応性T細胞のL5への浸潤をどのように抑制するかその詳細な分子メカニズムを明らかとすると共に代謝産物Xの発現様式の解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
重力は万有引力と地球の自転により地球上の物体を地球に引きつける力であり、地球上に生きる全ての生命はこの力から逃れることはできない。これまで微小あるいは無重力環境下における免疫細胞の機能が研究されており、無重力下で過ごした宇宙飛行士の50%以上で免疫系が低下すること、また微小重力環境下で培養したT細胞の活性化が著明に減弱することなどが報告されている。またマウスを用いた実験で、宇宙飛行により胸腺細胞の増殖低下に伴い胸腺の縮小が認められたことから重力は免疫系における恒常性の維持に重要であることが示唆されている 。我々は独自の発見であるゲートウェイ反射が重力により引き起こされ炎症性中枢性疾患の発症を誘導することを報告した 。さらに、重力および炎症で誘導される代謝産物Xを同定し、当該代謝産物に免疫抑制機構があることを見出した。本研究では重力および慢性炎症により発現が誘導される代謝産物Xが、どのような機序で産生され、慢性炎症性疾患をどのように抑制するのかを解明する。昨年度はEAEマウスに代謝産物Xを投与したのち脾細胞を採取、single cell RNA シークエンスを実施した。その結果、T細胞およびモノサイト系の免疫細胞のpopulationの変化を認めた。さらに遺伝子Yに対するChiPアッセイを実施したところ、代謝産物X投与によりヒストンのメチル化が亢進することも明らかとなった。今後はsingle cell RNAシークエンスのさらなる解析を行い、変容のあった細胞集団の絞り込み、マーカーの同定を行う。また左記結果にて同定された細胞集団から産生されるサイトカインや転写因子に着目し様々なヒストン修飾の変化を解析する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
代謝産物Xがどのような免疫細胞に影響を与えているか、single cell RNAシークエンスを実施、細胞の絞り込みに着手した。また過去の報告から代謝産物Xがヒストン修飾などに関与している可能性があったため、ChiPシークエンスを実施し着目していた遺伝子のメチル化も亢進することが明らかとなった。上記から実験は計画書通り進んでいるためおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後single cell RNAシークエンスをさらにn数を増やし実施すると同時に、代謝産物Xにより大きく変化する細胞集団を同定、その表面マーカー等も同定する。また現在は遺伝子Yのみであるが、RNAシークエンスにより同定された細胞集団から産生されるサイトカイン等にも着目しChiPアッセイやMeDIPによるシークエンスを実施する。
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