| Project/Area Number |
23K14576
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
田中 伯享 関西医科大学, 医学部, 助教 (30815882)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | KRAS / HIF-1A / 薬剤耐性 / 低酸素 |
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| Outline of Research at the Start |
KRAS遺伝子は、多様ながん種に渡って遺伝子変異が頻発し、がん細胞の増殖や生存を促進する。近年、長らくKRAS開発困難とされていたKRAS阻害剤の臨床応用が承認され、同阻害剤の開発研究が活発化している。KRAS阻害剤に対する耐性化についても明らかになっている。また、がんは腫瘍を取り巻くがん微小環境との相互作用をしながら悪性化する。腫瘍を取り巻く低酸素環境への適応をするにあたりKRAS遺伝子が関与するという報告がある一方で、その詳細なメカニズムは不明である。本研究はKRAS阻害剤が低酸素応答および関連する主要な遺伝子であるHIF1Aの発現制御機構の解明を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
現状、承認されているG12C変異陽性のKRASを選択的に阻害可能なKRAS阻害剤について、薬剤感受性や耐性メカニズムに関する解析は急速に進んでいる一方で、他の作用に関する研究は未解明な点が多く、本研究はKRAS阻害剤ががん微小環境、とりわけ低酸素応答に与える影響に焦点を当てて解析を進めている。
KRAS（G12C）変異陽性のがん細胞をKRAS阻害剤で処理した時、HIF-1Aの発現量が減少する細胞と変動しない細胞が存在することを明らかにした。KRASの処理に伴うHIF-1Aの減少が生じるメカニズムについてさらなる解析をするべく、転写、翻訳、タンパク質分解のどの過程が最も大きな影響を評価したところ、翻訳阻害効果によって短時間で顕著なHIF-1Aの減少を誘導していることを示唆する結果を得た。KRAS阻害剤の処理によってHIF-1Aの翻訳阻害が生じるメカニズムについては現在解析中であるが、特定の分子量のポリソームの蓄積が生じることを確認している。さらに、MG-132の処理によってHIF-1Aタンパク質を安定化させた条件下でもKRAS阻害剤によるタンパク質の減少がわずかながら認められていることから、プロテアソームに依存しないタンパク質分解経路の関与も示唆されている。また、KRAS阻害剤に対する耐性を獲得した細胞についてRNAシークエンス解析を行ったところ、低酸素応答に関連する遺伝子群が増大することを確認している。しかしながら、HIF-1A阻害剤とKRAS阻害剤の併用では同耐性を克服しなかった。現在はKRAS阻害剤への耐性獲得によって低酸素応答関連遺伝子の発現量が増大するメカニズムやin vivoで実際に低酸素応答が増大しているかという点について評価をするための準備を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
KRAS阻害剤とがん微小環境への影響について、これまで解析が不十分だった領域において、その一端として低酸素応答の中心分子であるHIF-1Aに対する影響について解析が進んでいる。現在はin vitro条件の解析が主ではあるが、KRAS阻害剤がHIF-1Aの減少を誘導するメカニズムひいては腫瘍の低酸素応答に影響し得る現象について解析が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
HIF-1Aを中心とした低酸素応答に関する評価ということで、今後はin vivoの解析を進める予定である。KRAS阻害剤が腫瘍関連の低酸素環境や血管新生にどのような影響を与えるかについて評価を行う。
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