悪性中皮腫の増殖・転移を加速するCaチャネル活性化を介した新しい分子機構の解明

• Project/Area Number: 23K14595
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 友信 奈保子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80967638)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: がん / 悪性中皮腫 / S100A16

Outline of Research at the Start

悪性中皮腫は予後が悪く治療の難しい疾患の一つである。悪性中皮腫でS100A16タンパク質の発現が上昇していることを我々は見出しており、本研究ではS100A16の病態進行への関与について解明する。我々の独自研究より、細胞内でS100A16に結合する新規タンパク質を同定しており、本重要知見を基盤に、悪性中皮腫の増殖・転移におけるタンパク質相互作用の意義やメカニズム解明に取り組む。本研究成果は、これら相互作用を遮断する新しい抗がん薬の「創薬」研究への発展が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

悪性中皮腫は、予後が極めて悪い難治性がんであり、分子学的な病態メカニズムの解明に基づく有効な治療法の確立が望まれている。我々の独自研究からS100A16が悪性中皮腫で過剰発現していることを見出し、S100A16の細胞内での新しい結合タンパク質TRPV2(Ca2+チャネルの1つ)を同定することに成功した。この発見に基づき、悪性中皮腫の進展におけるS100A16-TRPV2相互作用の意義を解明するべく研究を行っている。当該年度は、前述の相互作用が病態にもたらす影響を主に分子レベル・培養細胞レベルで検討した。S100A16-TRPV2相互作用は細胞の増殖・走化性・カルシウム取り込みを亢進させた。さらに、それら相互作用に重要なTRPV2のチロシン部位と、そのリン酸化を担うリン酸化酵素を同定することに成功した。現在、これらのリン酸化酵素領域を不活化したコンストラクトを作成しており、TRPV2のリン酸化の状態がどのように変動するか検討し、また対応する阻害剤などを用いてデータの裏付けを詳細にとっていきたい。動物実験も並行して進めており、S100A16とTRPV2を過剰に発現させた細胞をマウスの皮下に移植したところ、腫瘍の増殖が顕著に促進した。今後は、胸腔内移植や転移モデルを用いて評価していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画がうまく進捗し期待通りの成果を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

本年度は、S100A16-TRPV2の相互作用に重要なTRPV2のチロシン部位と、そのリン酸化を担うリン酸化酵素を同定することに成功した。次年度では、これらのリン酸化酵素領域を不活化したコンストラクトや阻害剤を用いて得られたデータの信憑性を確認していく。また、in vitroの成果がin vivoに反映されるかどうかについて、マウス由来悪性中皮腫細胞AB-1の同種移植マウスモデルにて検証する。具体的には、胸腔内投与による内腔壁付着増生腫瘍、尾静脈投与による肺転移、について検討するものとする。腫瘍の増大や転移率についてクローンの発光を頼りに定量化するとともに、体重減少とサバイバルカーブを作成する。実験終了時には腫瘍組織を切除し、切片を作成し腫瘍の状態について病理解析する。さらに、TRPV2阻害剤が腫瘍の増殖抑制に有効かどうかを検討する。

Research Products

• [Journal Article] Lysyl oxidase-like 4 promotes the invasiveness of triple-negative breast cancer cells by orchestrating the invasive machinery formed by annexin A2 and S100A11 on the cell surface (2024)
  • Author(s): Takahashi Tetta、Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Yamamoto Ken-ichi、Murata Hitoshi、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、...、Honjo Tomoko、Sakaguchi Yoshihiko、Yamauchi Akira、Kuribayashi Futoshi、Kondo Eisaku、Inoue Yusuke、Futami Junichiro、Toyooka Shinichi、Zamami Yoshito、Sakaguchi Masakiyo
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 14 Pages: 1371342-1371342
  • DOI: 10.3389/fonc.2024.1371342
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lysyl oxidase-like 4 exerts an atypical role in breast cancer progression that is dependent on the enzymatic activity that targets the cell-surface annexin A2 (2023)
  • Author(s): Sakaguchi, M., Komalasari, N. L. G. Y., Tomonobu, N., Kinoshita, R., Chen, Y., Sakaguchi, Y., Gohara, Y., Jiang, F., Yamamoto, K., Murata, H., Ruma, I. M. W., Sumardika, I. W., Zhou, J., Yamauchi, A., Kuribayashi, F., Inoue, Y., Toyooka, S.
  • Journal Title: Front. Oncol. Volume: 13 Pages: 1142907-1142907
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1142907
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer (2023)
  • Author(s): Nakasuka Takamasa、Ohashi Kadoaki、Nishii Kazuya、Hirabae Atsuko、Okawa Sachi、Tomonobu Nahoko、Takada Kenji、Ando Chihiro、Watanabe Hiromi、Makimoto Go、Ninomiya Kiichiro、Fujii Masanori、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Kumon Hiromi、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • Journal Title: Lung Cancer Volume: 178 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel extracellular role of REIC/Dkk-3 protein in PD-L1 regulation in cancer cells. (2023)
  • Author(s): Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Junichiro Futami, Lena Audebert, Youyi Chen, Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Fan Jiang, Chikako Yoshizawa, Hitoshi Murata, Ken-Ichi Yamamoto, Masami Watanabe, Hiromi Kumon, Masakiyo Sakaguchi
  • Journal Title: Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) Volume: 101 Issue: 4 Pages: 431-447
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02292-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SPRED2: A Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition and Stemness in Hepatocellular Carcinoma Cells (2023)
  • Author(s): Gao T, Yang X, Fujisawa M, Ohara T, Wang T, Tomonobu N, Sakaguchi M, Yoshimura T, Matsukawa A
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 24 Issue: 5 Pages: 4996-4996
  • DOI: 10.3390/ijms24054996
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] STAT1/3 signaling suppresses axon degeneration and neuronal cell death through regulation of NAD+-biosynthetic and consuming enzymes (2023)
  • Author(s): Murata Hitoshi、Yasui Yu、Oiso Kazuma、Ochi Toshiki、Tomonobu Nahoko、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Sakaguchi Masakiyo
  • Journal Title: Cellular Signalling Volume: 108 Pages: 110717-110717
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2023.110717
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphorylated SARM1 is involved in the pathological process of rotenone-induced neurodegeneration (2023)
  • Author(s): Murata Hitoshi、Phoo May Tha Zin、Ochi Toshiki、Tomonobu Nahoko、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Miyazaki Ikuko、Nishibori Masahiro、Asanuma Masato、Sakaguchi Masakiyo
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 174 Issue: 6 Pages: 533-548
  • DOI: 10.1093/jb/mvad068
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] S100A8/A9とその新制御分子のバランスで成立するがん転移の機序解明 (2023)
  • Author(s): 友信奈保子、木下理恵、合原勇馬、Ni Luh Gede Yoni Komalasari、Fan Jiang、村田等、山本健一、山内明、近藤英作、豊岡伸一、西堀正洋、 阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] TLR4 accelerates bladder cancer progression upon interaction with S100A8/A9 (2023)
  • Author(s): Fan Jiang、Acosta Gonzalez Herik Rodrigo、Nahoko Tomonobu、Rie Kinoshita、Yuma Gohara、Ni Luh Gede Yoni Komalasari、Ken-ichi Yamamoto、Hitoshi Murata、Akira Yamauchi、Shinichi Toyooka、Masami Watanabe、Yasutomo Nasu、Masakiyo Sakaguchi
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] 細胞表面アネキシンA2/S100A11結合に着目した乳がん進行の機序解明 (2023)
  • Author(s): 髙橋徹多、友信奈保子、Ni Luh Gede Yoni Komalasari、合原勇馬、山本健一、木下理恵、村田等、阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] 糞便微生物移植治療から見出した腸内の放射菌の生理活性評価 (2023)
  • Author(s): 阪口義彦、武晃、後藤和義、竹原正也、友信奈保子、山本健一、菊池雄太、坂本光央、加藤はる、大宮直木、阪口政清、長浜政博
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] STAT1/3シグナル経路によるNAD+代謝酵素制御を介した神経軸索変性と細胞死の抑制 (2023)
  • Author(s): 安井優、村田等、大磯和真、越智俊樹、友信奈保子、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] ヒトiPS細胞由来神経細胞と動物モデルを用いた軸索変性誘導分子SARM1の阻害剤開発 (2023)
  • Author(s): 村田等、安藤隆幸、安井優、越智俊樹、友信奈保子、山本健一、木下理恵、阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] 膵がん進展におけるS100A8/A9の機能解析と抗体による治療への応用 (2023)
  • Author(s): 宮本航大、木下理恵、小林和子、友信奈保子、山本健一、村田等、許南浩、豊岡伸一、阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] ヒトメラノーマ細胞の増殖と血管新生における冬虫夏草の抗腫瘍作用評価 (2023)
  • Author(s): 長﨑直也、堀井聡、I Wayan Sumardika、I Made Winarsa Ruma、友信奈保子、木下理恵、山本健一、村田等、阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] 亜鉛結合により活性化されるZEB1転写因子の乳がん進展における意義の解明 (2023)
  • Author(s): 山本健一、平林大輔、丸山顕嘉、友信奈保子、木下理恵、Ni Luh Gede Yoni Komalasari、村田等、合原勇馬、江帆、山内明、栗林太、豊岡伸一、井上裕介、阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] Lysyl oxidase-like 4 (LOXL4) empowers integrin b-1 via cross-linking of annexin A2 on the cell surface in promoting promoting breast cancer progression (2023)
  • Author(s): Ni Luh Gede Yoni Komalasari、Nahoko Tomonobu、Rie Kinoshita、Yoshihiko Sakaguchi、Yuma Gohara、Fan Jiang、Ken-ichi Yamamoto、Hitoshi Murata、Akira Yamauchi、Yusuke Inoue、Shinichi Toyooka、Masakiyo Sakaguchi
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] REICタンパク質によるPD-L1制御を介した抗腫瘍機序の解明 (2023)
  • Author(s): 合原勇馬、友信奈保子、木下理恵、村田等、山本健一、難波正義、許南浩、公文裕巳、阪口政清
  • Organizer: 第95回日本組織培養学会
• [Presentation] 膀胱がんの進行におけるS100A8/A9に関わる分子機構の解明 (2023)
  • Author(s): 友信奈保子、木下理恵、合原勇馬、Ni Luh Gede Yoni Komalasari、二見淳一郎、山内明、近藤英作、豊岡伸一、阪口政清
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 膵がん進展におけるS100A8/A9の役割解明と治療方法の開発 (2023)
  • Author(s): 木下理恵、友信奈保子、山内明、二見淳一郎、豊岡伸一、阪口政清
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 核内PD-L1はProtein Xを抑制することでトリプルネガティブ乳がん細胞の浸潤能を促進する (2023)
  • Author(s): 合原勇馬、友信奈保子、木下理恵、山本建一、村田等、阪口政清
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] Lysyl oxidase-like 4 exerts an atypical role in breast cancer progression that targets the cell-surface annexin A2 (2023)
  • Author(s): Ni Luh Gede Yoni Komalasari、友信奈保子、木下理恵、合原勇馬、山本健一、村田等、山内明、栗林太、井上裕介、豊岡伸一、阪口政清
  • Organizer: 第82回日本癌学会
• [Presentation] 新規化合物14-100とその類似体はCell-based Drug Discoveryの手法で発見された (2023)
  • Author(s): 山内明、岡本秀一郎、町支臣成、片瀬直樹、友信奈保子、木下理恵、阪口政清、山村真弘
  • Organizer: 第82回日本癌学会