HER2陽性胃癌のゲノム異常と微小環境に基づく抗HER2抗体薬物複合体の耐性機序の探索

• Project/Area Number: 23K14597
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 山口 享子 九州大学, 大学病院, 助教 (50896933)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: HER2陽性胃癌 / 抗体薬物複合体 / HER2変異 / 包括的がんゲノムプロファイリング / がんゲノム異常 / 腫瘍微小環境 / 三次リンパ組織

Outline of Research at the Start

HER2陽性胃癌に対して、抗HER2抗体薬物複合体であるトラスツズマブデルクステカンが承認されています。しかし治療当初より治療効果が乏しい方や治療経過とともに治療が効かなくなる方が多数です(薬剤耐性)。本研究では、本薬剤の耐性機序を解明することを目的に、がん細胞の遺伝子異常とその意義を解析します。また、腫瘍内に存在するリンパ節様構造(三次リンパ組織)に着目し、三次リンパ組織の構成細胞を調べることで、腫瘍局所での免疫応答の差異を評価します。本研究では、がん細胞の遺伝子異常および免疫応答に応じた適切な治療法の選択と、抗HER2抗体薬物複合体の耐性打破のための一助となることを目指し研究を行います。

Outline of Annual Research Achievements

国立がん研究センターがんゲノム情報管理センターと契約し、国内で実施されたがん遺伝子パネル検査の結果を解析しました。
対象とする薬剤の投与を受けたHER2陽性胃癌の方114例を解析対象とし、薬剤の有効性と関連する腫瘍細胞のゲノム異常について解析を行いました。結果、特定の遺伝子群の異常を検出した腫瘍では、検出しなかった腫瘍と比べて、抗HER2抗体薬物複合体の効果が乏しいことが示唆される結果が得られました。これらの遺伝子の異常が、薬剤耐性(薬の効きにくさ)と関わっている可能性があります。今後、この結果の妥当性を検討するために、今回の解析とは別の患者集団でのバリデーションを行う予定としています。
また、本解析では同センターに集積された胃癌の方1450例の解析も実施しました。抗HER2抗体薬物複合体の薬剤耐性に関与するとみられる遺伝子群に病的変化のある腫瘍の臨床・病理学的特徴についても併せて解析を行っています。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

抗HER2抗体薬物複合体の臨床的効果とゲノム異常の関連について、解析が完了し論文発表の準備を進めている

Strategy for Future Research Activity

今回の解析で得られた結果の妥当性(バイオマーカーとしての意義)を確認する目的で、別コホートでの解析を予定している。また、薬剤耐性との関与が示唆される遺伝子異常について、細胞株での解析を予定している。