Elucidation of the tumor microenvironment of FGFR3-mutant bladder cancer using genetically engineered murine models
| Project/Area Number |
23K14628
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
岡東 篤 帝京大学, 医学部, 助教 (90756719)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2027: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2026: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 膀胱癌 / 遺伝子改変モデルマウス / FGFR3 / FGFR阻害薬 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 腫瘍免疫環境 / FGFR3変異 |
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| Outline of Research at the Start |
転移性尿路上皮癌に対する治療薬としてシスプラチンベースの化学療法が標準的であったが、免疫チェックポイント阻害薬の登場により、尿路上皮癌治療は大きな転換期を迎えた。しかしFGFR3変異を有する膀胱癌においては免疫療法の治療効果が乏しく、新規の分子標的薬としてFGFR阻害薬が開発された。FGFR3変異膀胱癌は腫瘍浸潤性免疫細胞が少ないため、免疫療法が有効でないと推測されているが、腫瘍内へ免疫細胞の浸潤が抑制される機序は解明されていない。FGFR3変異マウスに発生させた膀胱癌を用いてFGFR3変異が引き起こす腫瘍微小環境の変化を解明し免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の可能性について検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題は2021年度の研究活動スタート支援の課題を継続としたものである。
申請者はヒトFGFR3遺伝子変異を有するマウスを作成し、マウス膀胱に発生させた膀胱癌を用いてFGFR3遺伝子異常がもたらす腫瘍免疫環境の変化や、FGFR阻害薬(Erdafitinib)と免疫チェックポイント阻害薬(Pembrolizumab)の併用療法の可能性について検証した。FGFR3遺伝子異常を有する膀胱癌は、これまでの報告と同様にluminal subtypeに分類され、腫瘍免疫が乏しいことを確認した。in vivoの実験として、我々が樹立した細胞株をマウス（C57BL/6）の皮下に同種移植し、ErdafitinibとPembrolizumabの単独療法と併用療法の効果と免疫環境の変化について検証した。その結果、併用療法で最大の腫瘍抑制効果を示す一方、免疫チェックポイント阻害薬単独投与群において、腫瘍の過増悪が確認された。フローサイトメトリーにより、免疫チェックポイント阻害薬投与群において制御性T細胞(Treg)が増加し、FGFR阻害薬併用群ではTregが顕著に減少していることが確認された。過去の報告と我々の研究から抗Pd-1抗体投与による腫瘍免疫環境におけるTreg増加は、FGFRが駆動している可能性が示唆された。公共のデータベースからRNA解析を行ったところ、Tregの表面にはFGFR 2,3,4に比べ、FGFR1が多く発現していることが確認され、FGFR阻害薬がTregを抑制することによって抗腫瘍効果を発揮する可能性を提唱した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の成果は論文として発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は、FGFR変異を有する膀胱癌においてFGFR阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬併用療法を臨床応用させる根拠となると考える。今回、FGFR3遺伝子変異について解析を始めたが、FGFR1の意外な役割が示唆され、今後はさらにFGFR1遺伝子とTregの関連性について追求していく。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
