| Project/Area Number |
23K14629
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo (2024)
Tokai University (2023) |
|---|
Principal Investigator |
宮竹 佑治 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (30868881)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
|
|---|
| Keywords | ANKL / 線維芽細胞 / 液性因子 / GGT1 / γ-GTP / アグレッシブNK細胞白血病 / 腫瘍微小環境 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
アグレッシブNK細胞白血病（ANKL）は非常に予後不良な希少疾患であり、その増殖や進展は腫瘍周辺の微小環境に依存している。これまでの研究から抗トランスフェリン受容体抗体は肝臓で増殖中のANKL細胞を効率的に排除できるが、脾臓ではその限りではないことを明らかにしている。本研究では、脾臓のANKL細胞の生存を支持する細胞を同定する。そして接触刺激分子や液性因子の解析を通じて、臓器内でANKL細胞を支持する因子および作用機序を明らかにする。さらに、その生存維持機構の阻害剤を用いた脾臓からのANKL細胞の排除を試みる。本研究の成就は世界初のANKLに対する特異的治療法の開発につながるものである。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はANKLにおいて腫瘍微小環境中の因子から腫瘍細胞の維持増殖を担う分子とその機序を明らかにしようとするものである。これまでの研究および予備データから線維芽細胞株NIH3T3との共培養によりin vitroでのANKL細胞の生存率が著しく上昇することを見出していた。また前年度の結果から、この作用の主要な部分を担う因子が線維芽細胞から放出される小分子化合物であることを見出していた。該当年度にその小分子化合物の正体について解析したところ、システイン・グルタチオン代謝関連物質であることを見出した。また、ANKL細胞側でもシステイン・グルタチオン代謝に関連した生存に重要な遺伝子（GGT1)を発見することに成功した。このGGT1は、血中に遊離したγ-GTPとして最もよく知られ、細胞外のグルタチオンをシステインに分解して細胞に供給する因子であるとされている。しかし、本研究で見出したANKLのGGT1をさらに詳細に解析したところ、細胞膜表面よりも細胞内に主に局在していた。さらに遺伝子を欠損させると致死的であるにも関わらず細胞膜表面GGT1の阻害剤による阻害では全く生存を阻害することができなかった。このことから、ANKL細胞においてGGT1が担う細胞生存維持機構は、既存のGGT1の定説的な概念とは異なる全く新しいものであると考えられる。さらに、様々な腫瘍細胞におけるGGT1の局在を調べたところ、細胞内に局在する細胞がいくつかの癌腫で見出されたため、この細胞内GGT1の新規細胞生存維持機構はANKLという特殊な疾患のみならず、他の幾つかの腫瘍においても機能していると考えられる。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
苦戦することが予想され、様々な切り口を考えていたターゲット因子の同定が比較的容易に終了して、良い候補因子を既に見出せたため。さらにターゲット因子GGT1は一定の側面では広く研究されており、コントロールとなる薬剤などが豊富に存在するため非常に早く研究を進めることができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は細胞内GGT1の解析および阻害に焦点を当てて研究を進めていく。GGT1は細胞表面にある分子としての阻害剤などは広く研究されており、阻害剤なども多数見出されているため、それらを応用して細胞内GGT1の阻害による抗腫瘍効果を解析しつつ抗腫瘍薬の候補分子を探索する。また、GGT1が細胞内に見出された腫瘍細胞においてもANKL細胞と同様の細胞生存維持機構が重要な役割を果たしているのかを解析して、ANKL細胞という希少な腫瘍細胞特異的な現象なのか、普遍的に腫瘍細胞、あるいはもっと広く正常な細胞でも重要な機構であるのかを探索する。
|
