| Project/Area Number |
23K14644
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
上原 将大 金沢大学, がん進展制御研究所, 博士研究員 (90909508)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 膵がん / 抗がん剤耐性 / 分子メカニズム / cyclin D2 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、膵がん難治性の主要因を明らかにするために抗がん剤獲得耐性の新たなメカニズム解明に着目してアプローチする。これまでに、ゲムシタビン(GEM)感受性膵がんBxPC-3細胞から樹立した2系統のGEM獲得耐性細胞においてcyclin D2の突出した発現亢進を
見いだした。これを手掛かりに、cyclin D2の作用からGEM獲得耐性膵がんの分子病態を明らかにし、新たな治療法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗がん剤獲得耐性の新たなメカニズム解明のため、親細胞BxPC-3とGEM獲得耐性細胞を比較解析した。その結果、GEM獲得耐性細胞においてcyclin D2発現は突出していたが、遺伝子増幅は観察されなかった。cyclin D2発現は多くのがん細胞においてDNAメチル化によって抑制されていることが知られており、親細胞はDNA脱メチル化剤処理によってcyclin D2発現が上昇することが確認された。このことから、GEM耐性細胞におけるcyclin D2発現はDNA脱メチル化によることが明らかとなった。さらに、cyclin D2のノックダウンがGEM感受性を高めることから、cyclin D2がGEM獲得耐性の新たな責任分子である可能性が示唆された。また、GEM耐性を示す膵がん細胞株PANC-1と膵がん肝転移巣由来細胞株PK-1においてもcyclin D2発現が認められ、GEM耐性とcyclin D2の関連が示唆された。in vitro kinase assayによる解析では、GEM耐性細胞においてCDK6の酵素活性が亢進していた。共免疫沈降法による解析では、cyclin D2はCDK6と特異的に結合していた。イソボログラム解析では、GEMとCDK4/6阻害剤の併用効果は相乗的と判定された。以上の結果から、GEM獲得耐性細胞ではエピジェネティック変異によって発現したcyclin D2がCDK6活性を亢進し、GEM獲得耐性に寄与していることが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね当初の予定通りに研究が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画に沿って研究を進める。
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