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グリア細胞を標的としたアルツハイマー病における病態進行の分子機序の解明とその制御

Research Project

Project/Area Number 23K14687
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

祖父江 顕  名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (80823343)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsアルツハイマー病 / ミクログリア / 神経炎症
Outline of Research at the Start

本研究はアルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)の中核病理の1つであるアミロイドβのクリアランスや神経炎症の調節に寄与し、AD病態に関わるミクログリアというグリア細胞の一種に着目して、神経細胞を取り巻く環境からAD病因・病態関連シグナルを明らかにしていくことを目的としている。軽度・進行期AD病理脳およびアミロイドあるいはタウ病理を呈する認知症モデルマウスから単離したミクログリアの遺伝子発現変化を比較し、疾患ミクログリアにおける炎症関連遺伝子プロファイルの作製および新規治療ターゲットを絞り込み、細胞レベル・動物レベルで炎症発現変化とその制御を解析していく研究である。

Outline of Annual Research Achievements

認知症の主要な原因疾患であるアルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)の中核となる病理は、アミロイドβ(Aβ)・タウ蛋白の異常蓄積であり、これらは神経変性につながる主要因子である。本疾患における現行の治療薬はこれらの因子の制御ではなく対症療法の域に留まっている。従って、本疾患の病因と病態関連シグナルを明らかにし、病態に即した革新的治療法を開拓するための基盤整備が必要である。AD脳の老人斑に集簇するグリア細胞の一種であるミクログリアは、Aβクリアランスや神経炎症に寄与し、ADの病態に関与することが注目されている。このような背景から、本研究ではi)AD病理脳(軽度・中等度)とモデルマウス由来のミクログリアを用いた病態進行に伴う遺伝子比較解析およびii)AD病理脳、モデルマウスのミクログリアにおける共通遺伝子発現プロファイルにより同定されたカンナビノイド受容体2型(CB2)の機能解析を行う。

今年度は下記について実施した。
i)においては軽度AD病理脳と高度AD病理脳との遺伝子比較解析を行った結果、病態進行に伴いミクログリア、アストロサイトの特異的なマーカーが発現上昇しており、軽度AD病理脳においてはオリゴデンドロサイト特異的なマーカーが発現低下していることが明らかにした。
ii)においてはタウ病理を呈するrTg4510マウスから単離したミクログリアにおいてCB2のmRNAが発現上昇することをqPCRにより明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

CB2刺激による認知機能およびタウ病理への影響を解析するため、rTg4510マウスの作製を進めていたが、交配が計画通りいかず、行動解析および神経病理学的解析において統計的解析ができる匹数まで到達できなかったため。

Strategy for Future Research Activity

i) AD病理脳とADマウス由来のミクログリアを用いた病態進行に伴う遺伝子比較解析については、AD病理脳とADマウスにて共通して発現変動する遺伝子を抽出し、その遺伝子に関連する試薬(作動剤・阻害剤)をグリア細胞やADマウスへ投与し、神経炎症や認知機能への影響を解析する予定である。
ii) AD病理脳、モデルマウスのミクログリアにおける共通遺伝子発現プロファイルにより同定されたCB2の機能解析についてはrTg4510マウスにCB2アゴニストであるJWH133を投与し、認知機能、神経炎症やタウ病理に与える影響を解析する予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2024 2023

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice.2024

    • Author(s)
      Komine O., Ohnuma S., Hinohara K., Hara Y., Shimada M., Akashi T., Watanabe S., Sobue A., Kawade N., Ogi T., Yamanaka K..
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 27 Issue: 2 Pages: 108872-108872

    • DOI

      10.1016/j.isci.2024.108872

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  • [Journal Article] Dimethyl fumarate improves cognitive impairment and neuroinflammation in mice with Alzheimer’s disease2024

    • Author(s)
      Wang Ting、Sobue Akira、Watanabe Seiji、Komine Okiru、Saido Takaomi C.、Saito Takashi、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Journal of Neuroinflammation

      Volume: 21 Issue: 1 Pages: 55-55

    • DOI

      10.1186/s12974-024-03046-2

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: microglial signature and their relevance to disease2023

    • Author(s)
      Sobue Akira、Komine Okiru、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Inflammation and Regeneration

      Volume: 43 Issue: 1 Pages: 26-26

    • DOI

      10.1186/s41232-023-00277-3

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • Author(s)
      Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Issue: 31

    • DOI

      10.1126/sciadv.adf6895

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  • [Journal Article] Mitochondria-associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS2023

    • Author(s)
      Watanabe Seiji、Murata Yuri、Oka Yasuyoshi、Oiwa Kotaro、Horiuchi Mai、Iguchi Yohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Katsuno Masahisa、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 47

    • DOI

      10.1073/pnas.2315347120

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  • [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスにおけるミクログリアのカンナビノイド受容体2型を介した神経炎症調節と認知機能改善機序について2024

    • Author(s)
      祖父江 顕、小峯 起、遠藤史人、齊藤祐子、村山繁雄、斉藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第144回日本薬理学会近畿部会
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      祖父江 顕、山中宏二
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      小峯 起、祖父江 顕、齊藤貴志、山中宏二
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      祖父江 顕、小峯 起、遠藤史人、村山繁雄、齋藤貴志、西道隆臣、山中宏二
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      第46回日本神経科学大会
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    • Author(s)
      川出野絵、小峯 起、祖父江 顕、齊藤貴志、西道隆臣、山中宏二
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      第46回日本神経科学大会
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      前川華澄、祖父江 顕、小峯 起、齊藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第46回日本神経科学大会
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  • [Presentation] フマル酸ジメチルはアルツハイマー病モデルマウスの認知機能障害および神経炎症を改善する2023

    • Author(s)
      王 婷、祖父江 顕、小峯 起、渡邊征爾、齋藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第46回日本神経科学大会
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  • [Presentation] 肥満時のアルツハイマー病における脂質代謝系の解析2023

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      川出野絵、小峯 起、祖父江 顕、齊藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスにおけるミクログリア不均一性の変容とその役割の解明2023

    • Author(s)
      小峯 起、祖父江 顕、原 雄一郎、紅 朋浩、嶋田繭子、日野原邦彦、荻 朋男、斉藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスにおけるグリア細胞を介したテストステロンの影響評価2023

    • Author(s)
      前川華澄、 祖父江 顕、小峯 起、斉藤貴志、西道隆臣、山中宏二
    • Organizer
      第42回日本認知症学会学術集会
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  • [Presentation] 肥満のアルツハイマー病マウスの脳におけるリピドミクスの変化と脂質代謝系遺伝子の発現変動2023

    • Author(s)
      川出野絵 、小峯 起 、祖父江 顕 、齊藤貴志、 西道隆臣 、山中宏二
    • Organizer
      第82回日本栄養・食糧学会中部支部大会
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  • [Book] アルツハイマー病におけるミクログリアの活性化とアミロイドβクリアランス2023

    • Author(s)
      祖父江 顕、山中宏二
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      羊土社
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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