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アミロイドβオリゴマーの発生時期および過剰リン酸化タウとの相互作用の解析

Research Project

Project/Area Number 23K14689
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

景山 裕介  滋賀医科大学, 医学部, 研修医 (80971069)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβ / リン酸化タウ / オリゴマー / タウ / 毒性オリゴマー
Outline of Research at the Start

本研究代表者らは、中央部分にターン構造を有し、高いオリゴマー形成能と細胞毒性を示す Aβ42の配座固定誘導体(SS-Aβ42)に対する特異抗体を用いた研究から、SS-Aβ42と類似した立体構造をもつAβ凝集体が、AD患者の脳組織に蓄積していることを発見した。本研究では、cognitive normal、MCI、AD群のヒト脳組織検体を、免疫組織化学的手法で解析することによって、Aβオリゴマーの蓄積時期や局在性を明らかにする。さらに、SS-Aβ42を利用して、Aβオリゴマーと過剰リン酸化タウとの相互作用をIn vitro/細胞培養実験で検証する。

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)の病理所見として過剰リン酸化タウと老人斑の蓄積が挙げられる。AD発症において、老人班の前駆物質であり、アミロイドβの凝集によって形成されるアミロイドオリゴマーが、重要な役割を果たすと考えられている。本研究はアミロイドオリゴマーのヒト脳における形成時期及び発生部位を明らかにすることを目的としている。同時に過剰新酸化タウ形成におけるアミロイドオリゴマーの影響も検討する。
今年度は、共同研究先である福祉村病院ブレインバンクからパラフィン切片と凍結脳を入手し、脳組織染色及びアミロイドオリゴマー定量を実施した。定量に必要であった抗アミロイドオリゴマー抗体を組み込んだElisaキットを作成・入手し、大量のサンプルの定量に向けた体制が整った。
過剰リン酸化タウ形成へのアミロイドオリゴマーの影響については、Tau RD P301S FRET Biosensor細胞を導入することでの検討する方針となった。この細胞株と各種アミロイドオリゴマーとの共培養実験系は確立しつつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アミロイドオリゴマー定量の要であったElisaキットが作成・入手でき、またオリゴマー抽出法が確立しつつある為、初年度の目標であった実験系確立は達したと思われる。
リン酸化タウ凝集を安定的にモニターする細胞実験系が確立しつつあり、また各種アミロイドオリゴマーの毒性や凝集能のデータも集まりつつある。2024年度は本格的にアミロイド・タウの相互作用を検討する素地が整ったと考える。

Strategy for Future Research Activity

引き続き福祉村病院ブレインバングと連携し、当初の予定であった脳組織染色・及び定量実験を実施する。
Tau RD P301S FRET Biosensor細胞を使った実験では、顕微鏡による形態観察やFRET/Western blottingによる凝集タウタンパクの定量によって、アミロイドオリゴマーのタウ凝集への影響を検討する。
In vitroタウ凝集実験では、大腸菌によるタンパク合成及び精製を行い、アミロイドオリゴマーとの共培養実験を2024年度に実施する予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Visualization of Amyloid Oligomers in the Brain of Patients with Alzheimer’s Disease2023

    • Author(s)
      Tooyama Ikuo、Kato Tomoko、Taguchi Hiroyasu、Kageyama Yusuke、Irie Kazuhiro、Hirahara Yukie、Yanagisawa Daijiro
    • Journal Title

      ACTA HISTOCHEMICA ET CYTOCHEMICA

      Volume: 56 Issue: 6 Pages: 87-94

    • DOI

      10.1267/ahc.23-00058

    • ISSN
      0044-5991, 1347-5800
    • Year and Date
      2023-12-28
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 毒性アミロイドβの立体構造に立脚した抗体開発2023

    • Author(s)
      景山裕介, 入江由美, 松島由佳, 瀬川辰也, 喜田昭子, 赤津裕康, 金田大太, 橋詰良夫, 入江一浩, 遠山育夫
    • Organizer
      第12回認知症予防学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 配座固定アミロイドβ42誘導体2024

    • Inventor(s)
      入江一浩、入江由 美、遠山育夫、景山 裕介
    • Industrial Property Rights Holder
      入江一浩、入江由 美、遠山育夫、景山 裕介
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2024-010920
    • Filing Date
      2024
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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