| Project/Area Number |
23K14690
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
安田 謙 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90883265)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | ペリサイト / 血液脳関門 / 血管性認知症 / アルツハイマー病 / オリゴデンドロサイト / 一酸化炭素 / 認知症 / 一酸化炭素療法 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、血管性認知症・混合型認知症に対する一酸化炭素療法の臨床応用のための研究基盤を確立することである。
1. 一酸化炭素持続放出分子（CORM-3）が虚血負荷を受けたペリサイトに与える形質変化を、遺伝子・タンパク発現、機能変化、オリゴデンドロサイトや他の細胞種への影響の面から明らかにする。
2. CORM-3を血管性認知症モデルマウスへ投与し、ペリサイト障害、OLG・髄鞘障害、BBB障害、認知機能障害に対する改善効果が得られる至適条件を検討する。
3. アルツハイマー病(AD)モデルマウスを慢性脳低灌流状態にした混合型認知症モデルで、2と同様、CORM-3の効果を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
一酸化炭素は、人体に重篤な障害をもたらす猛毒であるが、低濃度の一酸化炭素は生体内でも産生されており、臓器・細胞保護作用を示すことが知られている。本研究の目的は、血管性認知症・混合型認知症におけるペリサイト異常に伴う血液脳関門（BBB）障害や、オリゴデンドロサイト（OLG）分化障害に対する一酸化炭素持続放出分子（CORM-3）の効果を詳細に検証し、一酸化炭素療法の臨床応用のための研究基盤を確立することである。
まず、細胞実験ではマウスのペリサイトに低酸素低糖負荷（OGD）を加えて、CORM-3を添加することでその治療効果を検証した。細胞死のアッセイでは、低濃度（400μM）のCORM-3はOGDによるペリサイトの細胞死を有意に軽減させた。また、ウェスタンブロットでHif1-αとMMP-9の上昇を抑制した。OGDペリサイ トへCORM-3を添加した後に、その細胞上清を回収しオリゴデンドロサイト（OLG）へメディアトランスファーしたところOLGの分化障害が改善した。次に、CORM-3を血管性認知症モデルマウスへ投与し、改善効果が得られる至適条件を検討した。術後1ヶ月でOLGの分化マーカーであるミエリン塩基性蛋白(MBP)の改善を認め、さらにBMP-4, Hif1-α, MMP-9の発現上昇の抑制も確認した。現在はCORM-3を投与した血管性認知症モデルマウスの行動解析を行っているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞実験、動物実験いずれもCORM-3の治療効果が確認できている。来年度は更なる分子メカニズムの検証を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
CORM-3によるペリサイトの形質変化を多タイムポイントでRNA-seq解析により、網羅的に解析する。
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