| Project/Area Number |
23K14700
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
小暮 洋子 兵庫医科大学, 薬学部, 講師 (60548684)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 内臓痛 / TRP受容体 / 大腸炎 / 活性酸素 |
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| Outline of Research at the Start |
炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease: IBD）は腹痛が慢性的に持続する難治性疾患で、炎症部位では、大量の活性酸素種（Reactive Oxygen Species: ROS）が産生される。痛み受容体として注目されているTransient receptor potential（TRP）受容体の一部は、ROSによって活性化されることが明らかとなっている。本研究では、クローン病および潰瘍性大腸炎モデルラットにおけるTRPC5、TRPV3と内臓痛や認知機能との関わりを調べる。さらに、ROSやTRP受容体をターゲットとするIBDに伴う内臓痛の新規治療薬の探索を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease: IBD）は腹痛が慢性的に持続する難治性疾患であり、長期的な痛みは認知機能にも影響を及ぼすことが明らかとなっている。痛み受容体として知られるTransient receptor potential （TRP）受容体は、活性酸素種（Reactive Oxygen Species: ROS）によっても活性化され、内臓痛と関わることが示唆されている。本研究では、TRPC5およびTRPV3に着目し、IBDモデルラットにおける内臓痛や中枢神経との関わりを調べる。
IBDが及ぼす中枢神経への影響について、認知機能の評価に続いて、Ｏ字迷路を用いた不安行動の評価を行った。クローン病（Chrohn‘s disease；CD）モデルおよび潰瘍性大腸炎（Ulcertive Colitis: UC）モデルのいずれにおいても変化は認められないことを確認したが、照度や時間帯の影響など多くの課題が浮き彫りとなり、測定環境を改善しての再検討が必要と考えられる結果となった。
内臓痛に関わるTRP受容体の探索として、UCデルにTRPC5阻害剤を単回投与したところ、有意に内臓痛が抑制され、TRPC5が内臓痛に関与する可能性を示した。また、炎症の強いモデルでは、高用量の阻害剤を投与しても鎮痛効果は得られなかったことから、重症と軽・中等症では、発現している受容体が異なっている可能性が考えられた。他の受容体として、TRPV3阻害剤は抗炎症効果が報告されているため、ROSの1つであるiNOSを指標とし、IBDモデルラットにおけるROSの発現量の変化を観察した。CDモデルラットにTRPV3阻害剤を数日間投与したところ、iNOS発現量は有意ではないが減少傾向が認められ、TRPV3は大腸炎に関与している可能性が高いと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は各IBDモデルラットの不安行動の評価を行ったものの、測定環境を改善する必要があることが明らかとなった。その後、環境改善やソフトウェアを使った評価方法の確立を行い、現在は測定環境を整えることができている。内臓痛におけるTRP受容体の探索では、UCモデルの炎症の偏りにより濃度依存性を確認することはできなかったが、TRPC5が内臓痛に関与していることや重症と軽・中等症では発現している受容体が異なることを示唆することができた。TRPV3受容体については、TRPV3阻害剤が炎症およびROSの発生を抑制しているかを明らかにすることはできなかったが、大腸炎の発症に関与している可能性が高いことは確認できた。以上の成果から、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
不安行動の評価について、測定環境を整えることができたため、今後、IBDモデルラットを作製し、再度データを収集していく予定である。大腸炎による影響が認められた場合には、各種阻害剤を投与してその効果を検討する。また、扁桃体におけるTRP受容体の発現量も定量する。内臓痛に関わるTRP受容体の探索については、TRP阻害剤だけでなくiNOS阻害剤による鎮痛効果を検討したり、TRPC5刺激薬を投与して内臓痛が誘発されるかを確認する必要がある。TRPV3については、CDモデルのiNOS発現量に対するTRPV3阻害剤の効果しか検討を行っていないため、UCモデルについても同様に検討を行う。
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