| Project/Area Number |
23K14720
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Tokyo University of Technology |
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Principal Investigator |
岡本 瑞穂 東京工科大学, 応用生物学部, 助教 (90964148)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / iPS細胞 / ミトコンドリア / 小胞体 / カルシウム |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病（AD）では、てんかん様興奮波が記録され、ADの新しい病因として注目を浴びている。我々は、早期発症型AD患者由来iPS細胞から分化させた神経細胞で、異常Ca2+波を観察した。しかし、異常Ca2+波が神経障害を引き起こすメカニズムは不明である。そこで、異常Ca2+波が、神経細胞代謝に及ぼす影響を調査する事とした。本研究は、ADに於いて、異常アミロイドやタウ蛋白蓄積より早期に発生する神経障害のメカニズムを解明しようという試みである
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、アルツハイマー病（AD）でのミトコンドリア機能障害が、異常Ca2+によって引き起こされるかを明らかにすることを目指している。ADでは、てんかん様興奮波が記録され、ADの新しい病因としてCa2+の異常が注目を浴びている。我々は、早期発症型AD患者由来iPS細胞から分化させた神経細胞で、異常Ca2+波を観察し、報告してきた。
本研究は、ADに於いて、異常アミロイドやタウ蛋白蓄積より早期に発生する神経障害のメカニズムを解明しようという試みである。本研究の実施により、PSEN1変異を持つiPS由来神経細胞において、神経細胞への成熟とともに、異常カルシウム波を検出した。神経細胞の機能低下と異常カルシウム波の発生の関連性を調べるために、神経細胞の分化を段階的に分け、経時的なミトコンドリア膜電位とカルシウム波の測定を行った。その結果、神経細胞への成熟による異常カルシウム波の出現により、ミトコンドリア膜電位の顕著な低下が見られた。このことからAD患者iPS細胞由来神経細胞のミトコンドリア膜電位の低下は、異常カルシウム波によるミトコンドリアへのカルシウム過負荷が考えられた。この結果より、ミトコンドリアへのカルシウム過負荷によって、ミトコンドリア機能異常が起こり、ミトコンドリア遷移孔(mPTP)の開口、アポトーシスへの誘導が起き神経脱落が起きる可能性が示唆された。しかし、モデルに使用していたiPS細胞モデルが入手できなくなったため、現在は、代替モデルの探索を行い研究の継続を考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究で使用しているAD患者由来のiPS細胞は、企業より神経幹細胞を購入し作製している。購入していたAD患者由来のiPS細胞が、現在は終売となり、代替モデルの探索を行っている。そのため、計画の変更を余儀なくされているが、代替モデルの探索・作製により計画を実施できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
用いていたAD患者由来のiPS細胞と同等となるモデルを探索・作製する必要がある。
現在は、あらたな神経細胞モデルに遺伝子導入を試みている。また、同等となるモデルの探索も随時行っている。
新たなモデル導入後、ミトコンドリア膜電位の低下の作用機序の解明を行う予定である。
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