| Project/Area Number |
23K14771
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
|
|---|
| Research Institution | Niigata University |
|---|
Principal Investigator |
畠野 雄也 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (10943540)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
|
|---|
| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 遺伝子多型 / 機械学習 / 予後 / ALS |
|---|
| Outline of Research at the Start |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の進行様式は多様で、予後の予測が困難であり、治療法開発の弊害となっている。ALS病態には、孤発性を含め、その発症および進行に、様々な遺伝子が関与する。本研究では、個々人でのALS病態関連遺伝子多型の関与を同定することにより、背景とする病態パスウェイを推測し、その情報を用いて、より正確な予後予測をすることを目的とする。具体的には、既報の遺伝子に加え、機械学習・テキストマイニングを用い新規ALS病態関連遺伝子を同定し、それらに認める遺伝子多型の病原性を、立体構造上の位置情報を加味し重みづけする。これらの情報から、より正確な予後予測を可能とする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis：ALS）の予後にかかわる遺伝子群/パスウェイを、個人レベルで明らかとし、その結果を元に、個々の予後予測精度を向上させることを目的とする。そのために、ALS病態関連遺伝子群において、rare variant（RV）を同定し、各RVの病原性の重みづけを行っている。
①ALS原因遺伝子は、大きく細胞骨格/膜輸送系遺伝子、細胞proteostasis/Autophagy系遺伝子、RNA binding protein（RBP）遺伝子に分かれる (Bakkar N, et al. Acta Neuropathol. 2018）。この3つのタイプで分けた既知のALS原因遺伝子群との論文抄録での意味関係の類似性をword2vecを用いて検討し、遺伝子を重みづけした。
②また、当施設のエクソーム解析が終了した140例以上の孤発性ALS剖検例と、ALS症例のマルチオミックスデータベースAnswerALSのゲノムデータを用いて、網羅的にRare Variant (RV)を検出し、Alphamissenseで重みづけをした。この検出データから、原因遺伝子Xに変異があると、ALSの発症年齢が若年化することが副次的に判明した。
③二つの蛋白質を一定の数のアミノ酸毎に分割し、すべての組み合わせで重ね合わせて、平均二乗偏差（Root Mean Square Deviation ：RMSD）を計算、類似度が最大となる並びを探索することで蛋白の立体構造の類似度を検討した。TDP-43とALS原因RBP遺伝子由来蛋白は、テキストマイニングでALS原因遺伝子群との関係が乏しいとされる遺伝子と比べ、立体構造上の類似度が高い傾向にあった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
テキストマイニングの開発による遺伝子の重みづけやゲノムデータからのRVの検出は順調に進捗したが、立体構造やALS/Controlとの罹患組織のRNA発現量の共通項から遺伝子の重みづけを行うMOVA-geneの開発が予定より遅れている。これは、解析する遺伝子やRNA-seqの症例数が膨大なことに伴う。
|
| Strategy for Future Research Activity |
MOVA-geneの開発を行い、各RVの重みづけを完了させ、予後解析を行っていく。
|
