生体マウスでのライブイメージングを用いた異常蛋白凝集物の脳内伝播機構の解明

• Project/Area Number: 23K14781
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University
• Principal Investigator: 長谷川 樹 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (90793753)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2027: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2026: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: αシヌクレイン / グリンパティックシステム / プリオン仮説 / α-synuclein / prion / Parkinson’s disease / Two photon microscopy / Glymphatic system

Outline of Research at the Start

パーキンソン病等の神経変性疾患において、蛋白質が異常に凝集する現象が知られている。近年、異常凝集体を脳内に導入すると、それを鋳型として隣り合う細胞でも異常凝集体が出現するプリオン様伝播が発見された。蛋白質を含む老廃物の除去に血管周囲の空間で液体の流れ（グリンパティックシステム）が関わることも知られており、本研究ではそれらの相関について明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー型認知症やパーキンソン病等の様々な神経変性疾患において、異常蛋白の凝集体が発病に関連していると指摘されている。その広がりについて、近年シード活性を持つ異常凝集体を脳内に導入することで、神経連絡がある遠隔部位にも内在性構造物の異常構造化および蓄積を招き、脳内をプリオン様に伝播する可能性が指摘されている。過去に行われたパーキンソン病患者における胎児中脳黒質細胞移植でも、長期経過後に移植細胞へレビー小体出現が報告されており、現在進められているパーキンソン病患者に対するiPS細胞移植が実用化された場合も問題点となる可能性がある。その分子機構として受動拡散及び直接貫通、トランスサイトーシス、細胞間tunnelingやレセプターを介した移動などが考えられているが、詳細は不明である。我々は既にアミロイドβの重合制御とその脳内移動について、生体マウスでの脳微小構造を可視化できる二光子顕微鏡を用いて報告しており、本研究ではさらに種々の異常蛋白の生体内における伝播機構をライブイメージングで明らかにし、病態解明、治療メカニズムの開発に繋げる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

αシヌクレインはユビキチン化後、細胞外で凝集しオリゴマーを形成して細胞障害性を発揮すると報告されている。現在αシヌクレインの安定的な重合制御に取り組んでいるが条件検討を要している。

Strategy for Future Research Activity

αシヌクレイン重合物を安定的に作成可能となれば、多光子顕微鏡を用いた生体内での分布評価を開始する方針としている。