| Project/Area Number |
23K14882
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
池沼 宏 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究技術員 (10751159)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | PET / FFAR1 / PETイメージング / GPR40 |
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| Outline of Research at the Start |
Free Fatty Acid Receptor 1（FFAR1）はヒトの膵臓と脳に高発現する遊離脂肪酸受容体の一つであり、その作動薬は、膵臓のβ細胞からグルコース依存的にインスリン分泌を促進させるⅡ型糖尿病治療薬となりうる。また、FFAR1作動薬は神経炎症抑制や神経細胞新生を誘導することからアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療薬となりうる。本研究はFFAR1作動薬の構造をもとに、FFAR1発現量変化とこれらの病態進行の関係解明やFFAR1刺激を作用機序とする治療薬開発を加速させる、膵臓β細胞と脳内のFFAR1をin vivoで画像化するPETプローブの創製・評価を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Free Fatty Acid Receptor 1（FFAR1）はヒトの膵臓と脳に高発現する遊離脂肪酸受容体の一つであり、その作動薬は膵臓のβ細胞からグルコース依存的にインスリン分泌を促進することから、低血糖のリスクを伴わないⅡ型糖尿病治療薬の候補として注目されている。FFAR1発現量は、Ⅱ型糖尿病モデルマウスおよびⅡ型糖尿病患者における膵臓β細胞で低下していることが報告されており、Ⅱ型糖尿病患者における膵臓β細胞のFFAR1発現量の経時変化を捉えることができれば、Ⅱ型糖尿病の病態進行のメカニズムの更なる解明に繋がることが期待できる。さらに、FFAR1作動薬は神経炎症抑制や神経細胞新生を誘導することから神経脱落を伴うアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療薬候補として期待されている。しかしながら、FFAR1刺激を作用機序とした中枢神経系（CNS）治療薬の開発は遅延しており、その要因として候補薬のFFAR1高発現部位への特異的集積と脳移行性に関する研究が乏しいためであると考えられる。
短寿命放射性核種で標識した分子プローブを用いて生体内動を可視化・定量できる陽電子断層撮像法（PET）は、生体を対象にした繰り返し撮像が可能である。そのためFFAR1特異的なPETプローブは、FFAR1発現量の経時変化を捉える方法として有望であり、CNS治療薬としてのFFAR1作動薬の開発研究を促進すると期待される。本研究では、FFAR1作動薬の化学構造をもとに、膵臓β細胞領域と脳内に高発現するFFAR1を画像化するPETプローブを創製し、小動物PETイメージングや血漿、膵臓、脳中放射性代謝物分析、オートラジオグラフィによりPETプローブの機能評価を目的とする。
本年度は、FFAR1を標的としたPETプローブの標識用前駆体の合成および11C標識化反応の検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究では、FFAR1作動薬であるTUG-469をリード化合物として、独自の高速C-[11C]メチル化反応の適用により11C標識化されるPETプローブを設計・合成し、その機能評価を目的とする。標識前駆体は、(1)ビルディングブロックであるアルデヒド誘導体と芳香族アミンの還元的アミノ化反応、(2)アミノ基の無水トリフルオロ酢酸による保護反応、(3)ブロモベンゼン構造部位での金属化（ピナコールボロン酸エステルあるいはトリブチルスズの置換）反応を経て合成することを計画した。しかし、初年度は、(3)の金属化反応の収率が極めて低く、十分な量の標識前駆体を得ることができなった。アミンはパラジウム0価（Pd0）反応の進行を抑制することから、標識用前駆体に含まれるアミンの保護としてトリフルオロアセチル基を選択して合成したが、その不安定性により低収率であったと考えた。そこで、アミンは塩基性の低い芳香族アミンでもあるため、無保護の標識用前駆体とし、反応溶媒の選択、配位子の量を増やした触媒条件検討を行うことにした。標識用前駆体は、先に金属化したアルデヒド誘導体による芳香族アミンの還元的アミノ化反応を行い、アミン無保護の標識用前駆体を合成した。この標識用前駆体を用いて標識化反応の検討を行ったところ、反応溶媒としてN-methyl-2-pyrrolidoneを使用し、配位子として大過剰のtri(o-tolyl)phosphineを加えることにより、反応後のラジオHPLC分析から43%の放射化学収率で[11C]TUG-469を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
20分という短い半減期を有する11Cを用いたPETプローブ製造は、遮蔽された自動合成装置内で標識化反応だけではなく単離精製および製剤化までを2～3半減期以内の時間で実施する必要がある。11C標識反応後に脱保護した反応液のラジオHPLC分析によって、[11C]TUG-469の生成を確認できたことから、[11C]TUG-469の適切な単離精製および製剤化の条件を検討する。つづけて、小動物PETイメージング、血漿、膵臓、脳中放射性代謝物分析、オートラジオグラフィを実施し、PETプローブの機能評価を実施する。
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