貪食制御分子であるSIRPαを標的とした難治性神経芽腫の新規治療開発

Research Project

Project/Area Number	23K14948
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution	Kobe University
Principal Investigator	田村彰広神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (90841180)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2027-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	神経芽腫 / 抗SIRPα抗体 / 抗GD2抗体
Outline of Research at the Start	神経芽腫は、集学的治療後も半数以上が再発する難治疾患で、小児の主要な死因である。申請者らは、がん細胞に発現するCD47と貪食細胞に発現するSIRPαが結合して形成されるCD47-SIRPα系が、がん細胞に対する貪食を抑制することを明らかにしてきた。申請者らは大規模な臨床検体を用いて神経芽腫がSIRPαを発現していることを発見した。そこで神経芽腫に対して抗SIRPα抗体の効果が顕著であることが期待される。本研究では、抗SIRPα抗体を用いた難治性神経芽腫の新規治療開発を行う。
Outline of Annual Research Achievements	まず初めに、実際の神経芽腫におけるGD2発現の頻度や強度を解析した。神戸大学医学部附属病院、兵庫県立こども病院で新たに診断された神経芽腫患者の腫瘍標本37検体に対し、抗 GD2 モノクローナルマウス抗体を使用し免疫組織化学染色を行った。結果：組織学的分類は、低分化または未分化型神経芽腫が 27 例、分化型神経芽腫が 1 例、神経節芽腫結節型が 5 例、神経節芽腫混合型が 3 例、神経節腫が 1 例であった。低分化または未分化型神経芽腫の 27 例のうち、GD2 の染色強度は 6 例で弱染色性、12 例で中間染色性、9 例で強染色性であった。GD2 陽性細胞の割合は 10 例で 50 ～ 90%、17 例で 90% 以上であった。分化型神経芽腫の1例ではGD2の染色強度は強染色性で、GD2陽性細胞の割合は90%以上であった。神経節芽腫結節型の5例では、未分化な神経芽腫の部分と分化した神経節細胞の部位により GD2 発現は異なるパターンを示した。神経節芽腫混合型の 3 例では、GD2の染色強度は1 例で中間染色性、2 例で強染色性であり、GD2陽性細胞の割合は 3 例とも 90% 以上であった。神経節神経腫の1例では、GD2 の染色強度は弱染色性で、GD2陽性細胞の割合は 90% 以上であった。本研究を通じて、神経芽腫患者の腫瘍検体における GD2の発現は非常に不均一であることが実証された。この成果については、第16回国際小児がん学会アジア大会(SIOP Asia 2024)で発表予定である。さらに、GD2陽性細胞株とGD2陰性細胞株それぞれについて、抗GD2抗体と抗SIRPα抗体の併用効果を解析中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 初年度は、詳細な条件検討を行い、GD2免疫組織化学染色法を確立した。そして、実際の神経芽腫患者検体を用いたGD2の免疫組織化学染色データを集積し、臨床データとの統合的解析を行い、学会発表予定である。また、抗GD2抗体と抗SIRPα抗体の併用効果についても、条件検討が完了し、解析を開始している。したがって、おおむね順調に研究が進展している。
Strategy for Future Research Activity	In vitroおよびIn vivoにおいて、神経芽腫に対する抗GD2抗体と抗SIRPα抗体の併用効果を解析する予定である。