• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

高IgE症候群の新しい病型である常染色体顕性IL6ST異常症の臨床病型・分子病態の解明

Research Project

Project/Area Number 23K14979
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

浅野 孝基  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (50835501)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords高IgE症候群 / 原発性免疫不全症 / IL6ST / GP130
Outline of Research at the Start

高IgE症候群(HIES)は黄色ブドウ球菌を中心とする細胞外寄生細菌による皮膚膿瘍と肺炎、新生児期から発症するアトピー性皮膚炎、血清IgEの高値を3主徴とする原発性免疫不全症である。IL6ST異常症は、HIESとして近年同定された疾患で、常染色体潜性(AR)、顕性(AD)の2病型がある。AR IL6ST異常症は機能喪失型IL6STのホモ接合性変異に起因する一方で、AD IL6ST異常症は優性阻害 (DN)効果をもつIL6STのヘテロ接合性変異により発症する。本課題では、変異の位置情報からDN効果の有無を判断するための指標の構築を試みる。加えて、本症の疾患概念の確立、病態解明も試みる。

Outline of Annual Research Achievements

高IgE症候群(HIES)は黄色ブドウ球菌を中心とする細胞外寄生細菌による皮膚膿瘍と肺炎、新生児期から発症するアトピー性皮膚炎、血清IgE の高値を3主徴とする原発性免疫不全症である。IL6ST異常症は、HIESとして近年同定された疾患で、常染色体潜性(AR)、顕性(AD)の2病型 がある。AR IL6ST異常症は機能喪失型IL6STのホモ接合性変異に起因する一方で、AD IL6ST異常症は優性阻害 (DN)効果をもつIL6STのヘテロ接 合性変異により発症する。本課題では、変異の位置情報からDN効果の有無を判断するための指標の構築、本症の疾患概念の確立、病態解明を試みた。

a) 網羅的機能解析によるLOF変異とDN変異の境界位置の同定、変異機能予測カタログ構築:自身が同定したDN変異で最もN末端に位置する変異(p.K702fs*7)と、AR病型の変異で最もC末端に位置する変 異(p.P498L)の間に両変異(DN or非DN)の境界があるとの仮説に基づき、両者間に位置するアミノ酸に対する網羅的変異解析を行った。LOF変異 とDN変異との境界点が640と641番目の間にあることを明らかにした。
b) AD-IL6ST異常症の臨床表現型と免疫学的病態の確立:今回、申請者は本邦初症例に引き続く合計2家系3患者のAD IL6ST異常症患者を同定した。両患者末梢血を用いたDeep Immunophanotypingは現在進行中である。
c)IL6ST異常症の分子病態の解明:本疾患のDN効果は細胞表面にGP130蛋白が蓄積することによることが報告されている。これまでの自身の研究結果から、このGP130のエンドサイトーシスには786-787番目のジロイシンモチーフが非常に重要であり、自身の患者変異ではこのジロイシンモチーフが壊されることでDN効果が増強されることを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記に示したように実験は順調に進行し、現在論文投稿中である。今後残りの研究実験を進め本課題を完遂する予定である。

Strategy for Future Research Activity

①その他のHIES疾患との比較解析を通したHIESを呈する疾患群への理解の深化:AD-IL6ST異常症と同様の表現型を示すHIESとして、AD-STAT3- HIES のほかにAR-IL6ST異常症、AR-ZNF341異常症が知られている。現在行っている本疾患に対する免疫学的プロファイル評価と同様の手法で、これらの疾患群の臨床病型・免疫学的プロファ イルを検討し、HIESを呈する疾患群への理解を深める。加えて、該当患者の臨床情報を詳細に比較検討する。これらの検討は、HIESの各病型の 相違点を明らかにし、臨床症状や免疫病態への理解を確立すると同時に、HIESを呈する疾患の特徴の整理にも繋がる。
②HIESの新規責任遺伝子の同定:本研究では、日本免疫不全・自己炎症学会を通じた広報によるHIES症例の収集を予定している。この中で、 全エクソーム解析もしくはパネルシークエンス検査を施行したもののIL6ST遺伝子を含めた現在知られているHIES責任遺伝子に変異を認めないH IES患者を対象に全ゲノム解析を試行する。全ゲノム領域を対象として変異検出を行うことで、より包括的にゲノム配列の変化を検出し、HIES の新規責任遺伝子の同定を試みる。
上記を行うことでこれまでの成果と合わせて本疾患の臨床像と分子病態を確立することを目指す。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] The Rockefeller university/Mt. Sainai(米国)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Int'l Joint Research] INSERM(フランス)

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-α than with anti-IFN-ω auto-Abs in children2024

    • Author(s)
      Bastard Paul、Gervais Adrian、Taniguchi Maki、Saare Liisa、Sarekannu Karita、Le Voyer Tom、Philippot Quentin、Rosain Jeremie、Bizien Lucy、Asano Takaki、、、、、Okada Satoshi、Puel Anne、Cobat Aurelie、Casanova Jean-Laurent、COVID Clinicians、GEN-COVID Study Group、COVID Human Genetic Effort
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: 221 Issue: 2

    • DOI

      10.1084/jem.20231353

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Human RELA dominant-negative mutations underlie type I interferonopathy with autoinflammation and autoimmunity2023

    • Author(s)
      Moriya Kunihiko、Nakano Tomohiro、Honda Yoshitaka、Tsumura Miyuki、Ogishi Masato、、、Izawa Kazushi、Asano Takaki、Kakuta Fumihiko、Abukawa Daiki、、、Boisson Bertrand、Puel Anne、Casanova Jean-Laurent、Nishikomori Ryuta、Ohga Shouichi、Okada Satoshi、Sasahara Yoji、Kure Shigeo
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: 220 Issue: 9

    • DOI

      10.1084/jem.20212276

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fatal COVID-19 Infection in Two Children with STAT1 Gain-of-Function2023

    • Author(s)
      Staines-Boone Aide Tamara、Vignesh Pandiarajan、Tsumura Miyuki、de la Garza Fernandez German、Tyagi Reva、Rawat Amit、Das Jhumki、Tomomasa Dan、Asano Takaki、Hijikata Atsushi、Salazar-Galvez Yuridia、Kanegane Hirokazu、Okada Satoshi、Reyes Saul O Lugo
    • Journal Title

      Journal of Clinical Immunology

      Volume: 44 Issue: 1 Pages: 20-20

    • DOI

      10.1007/s10875-023-01634-0

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Human STAT1 gain of function with chronic mucocutaneous candidiasis: A comprehensive review for strengthening the connection between bedside observations and laboratory research2023

    • Author(s)
      Asano Takaki、Noma Kosuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Okada Satoshi
    • Journal Title

      Immunological Reviews

      Volume: 322 Issue: 1 Pages: 81-97

    • DOI

      10.1111/imr.13300

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isolated Chronic Mucocutaneous Candidiasis due to a Novel Duplication Variant of IL17RC2023

    • Author(s)
      Noma Kosuke、Tsumura Miyuki、Nguyen Tina、Asano Takaki、Sakura Fumiaki、Tamaura Moe、Imanaka Yusuke、Mizoguchi Yoko、Karakawa Shuhei、Hayakawa Seiichi、Shoji Takayo、Hosokawa Junichi、Izawa Kazushi、Ling Yun、Casanova Jean-Laurent、Puel Anne、Tangye Stuart G.、Ma Cindy S.、Ohara Osamu、Okada Satoshi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Immunology

      Volume: 44 Issue: 1 Pages: 18-18

    • DOI

      10.1007/s10875-023-01601-9

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新生児マススクリーニング検査の現状と今後ー広島県からの報告ー2023

    • Author(s)
      浅野孝基
    • Organizer
      日本マススクリーニング学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 小児COVID-19関連多系統炎症症候群(MIS-C)の 遺伝的素因と発症機序2023

    • Author(s)
      浅野孝基
    • Organizer
      日本臨床免疫学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 宿主因子に着目したMIS-Cの分子病態2023

    • Author(s)
      浅野孝基
    • Organizer
      広島免疫不全研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 放射線高感受性を示すと考えられる 新規原発性免疫不全症の同定2023

    • Author(s)
      浅野孝基、松村梨紗、阿久津シルビア夏子、松浦伸也
    • Organizer
      中国地区放射線影響研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi