| Project/Area Number |
23K15013
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
植田 圭二郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90968596)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 膵癌 / オルガノイド / 個別化医療 / 超音波内視鏡下穿刺吸引法 / 薬剤感受性 |
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| Outline of Research at the Start |
切除不能膵癌患者における化学療法においてその有効性・安全性を事前に予測することは難しく、個別化医療は未だ確立されていない。われわれはこれまでに超音波内視鏡下穿刺吸引法の組織検体から膵癌オルガノイド樹立に成功し、その形態学的サブタイプ分類が臨床予後や薬剤感受性に相関している可能性を見出した。この形態学的サブタイプ分類は短い期間（1－2週間）で患者にフィードバックが可能であり、化学療法レジメン選択の根拠となり得る。本研究では膵癌オルガノイドを用いた形態学的サブタイプ分類の分子遺伝学的特徴を明らかにすることで個別化治療を確立し、切除不能膵癌患者の予後延長に大きく寄与することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
1)オルガノイドの樹立・ライブラリー構築：申請者らは超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA）検体を用いて膵癌患者由来のオルガノイド（patient-derived organoid; PDO）樹立を継続し、これまでに50株（2023年度報告時：30株）のPDO樹立に成功した。
2)オルガノイドの形態学的分類とサブタイプ分類への応用：申請者らは膵癌PDOが形態学的にGland-like(GL) typeとDensely proliferated(DP) typeに分類され、この形態学的分類がMoffittらの提唱した分子サブタイプ分類（Classical subtype、Basal-like subtype）と相関することを明らかとし論文報告した（Matsumoto K, Fujimori N, Ueda K, et al. J Gastroenterol. 2024）。RNA-seqから遺伝子発現パターンの相同性を確認し、代表マーカーであるGATA6（Classical subtype）、CK5（Basal-like subtype）の蛋白発現パターンも相関することを蛍光免疫染色で確認しが。さらに臨床データとも照らし合わせた切除不能膵癌を対象とした解析において、形態学的分類で全生存期間が有意に異なることが明らかとなった。
3)薬剤感受性試験：膵癌治療薬であるゲムシタビンを使用し、PDOの薬剤感受性をIC50値から評価した。形態学的分類で感受性が有意に異なることが再現性をもって確認でき、実臨床の治療反応性とも相関していた。今年度より九州大学薬学研究院との共同研究体制を構築し、薬剤ライブラリーの提供を受けるためのBINDS締結を行った。膵癌PDOを用いた薬剤感受性試験を自動化する準備を進め、今後の薬剤スクリーニングへ備えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにオルガノイドライブラリーを構築しており、徐々に樹立数も伸びている。PDOの形態学的分類と既報のサブタイプ分類の相関性、臨床データとの関連性、薬剤感受性についてPDO数を増やしてしても再現性が確認され、これまでの結果を集約し、論文報告した（Matsumoto K, Fujimori N, Ueda K, et al. J Gastroenterol. 2024）。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は膵癌PDOのsingle-cell RNA-seq、さらに九州大学薬学研究院 グリーンファルマ研究所から薬剤ライブラリーの提供を受けた薬剤スクリーニング解析を行い、最適な治療薬候補を探索する。また、現在はPDOを用いたin vitroでの薬剤試験のみであるが、今後は免疫不全マウスへの移植の実験系を確立することで、in vivoでの薬剤試験や増殖・転移に関わる因子のさらなる研究を進めていく。実臨床への応用としては、PDOの形態分類から分子サブタイプをより短期間で予測することにより、治療選択へとつなげていきたいと考えている。
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