| Project/Area Number |
23K15039
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井口 恵里子 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(RPD) (60975027)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | Regnase-1 / 大腸癌 / IL-17 |
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| Outline of Research at the Start |
大腸癌による死亡数はいまだ多く、進行例では治療不応となることも多いため、新規治療法の開発が強く望まれる。大腸では腸内細菌との関わりにより、IL-17 signalingが細胞増殖・腫瘍増大に重要な役割を果たすと報告されていることから、本研究では、IL-17 signalingの重要なmediatorであるNfkbiz mRNAを分解するRegnase-1に着目し、新たな大腸癌治療戦略の開拓を目指す。マウスモデルやヒト大腸癌検体及び公開データベースの解析などにより、大腸癌の病態の進行過程でRegnase-1が果たす役割を明らかにし、Regnase-1を標的とした新しい治療法を考案したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
RNA分解酵素Regnase-1(Reg1)は、免疫細胞でIL-6など炎症性サイトカインのmRNAを分解して免疫反応を制御することが知られている。我々は、ヒト腸管上皮、特に大腸腫瘍で免疫細胞と同等レベルのReg1の発現を確認しため、大腸腫瘍においてReg1が重要な役割を担っているのではないかと仮説を立て、その役割を解明するために本研究を行っている。
Apc遺伝子変異により消化管に腫瘍を発生するモデルであるApcMinマウスに、腸管上皮特異的Reg1ノックアウト(KO)を加えると、大腸腫瘍の有意な増大を認めた。大腸腫瘍におけるトランスクリプトーム解析から、Reg1の既知の分解標的のうちReg1 KOにより有意に発現上昇したのはNfkbiz遺伝子のみであった。Nfkbizは大腸癌の増大に関与するIL-17 signalingのmediatorで、Reg1 KOによりIL-17 signaling関連遺伝子群の発現上昇を認めたことから、Reg1は腸管上皮でNfkbiz mRNAの分解を促進しIL-17 signalingを制御し、大腸腫瘍の発育を抑制していると考えられた。
Reg1タンパクを増強する薬剤Dimethyl fumarate(DMF)を経口投与すると、Reg1 WT ApcMin大腸腫瘍は有意に縮小したが、Reg1 KO ApcMin大腸腫瘍の縮小は認めなかったことから、DMFはReg1を介した大腸腫瘍増大抑制効果があるものと考えられた。
これまでの結果より、Reg1は大腸腫瘍の新規治療標的となる可能性が示されたため、今後の臨床応用を視野に入れてさらなる研究を行っていきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実績の概要に記載の通り、Reg1欠失によりマウスの大腸腫瘍に生じる表現型の変化、またその原因となる分解標的mRNAの同定、Reg1を標的とした大腸腫瘍治療の可能性までを動物実験・細胞実験により示すことができた。これらの結果をまとめ、現在論文投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文投稿先の査読者より求められているrevise実験を現在行っているところであるが、今後は大腸のみに限らず、さらに他臓器においてもReg1の担う役割を解明することを目標とし、動物モデルを作成中である。Reg1の有無による表現型の変化を観察し、また動物モデルより抽出した核酸を用いたトランスクリプトーム解析を行って、各臓器におけるReg1の主要な分解標的を同定し、表現型の説明を行いたい。最終的には、Reg1を標的とした疾患治療の方策を探索する予定である。
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