| Project/Area Number |
23K15047
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
早坂 尚貴 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (00792665)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | SMARCA4 / Gastric cancer / Immunotherapy |
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| Outline of Research at the Start |
切除不能(UR)胃癌に対する標準治療として免疫チェックポイント阻害剤(ICI)＋化学療法が臨床導入されたが、UR-胃癌の予後は不良である。したがって、新規胃癌治療標的分子の同定ならびにICIの効果をより高める治療戦略の構築が重要である。申請者は、SAMRCA4(S4)が胃癌組織で高発現し、S4高発現群が予後不良であることを見出している。また、S4が腫瘍微小環境(TME)において癌免疫応答に関連している可能性を報告している。そこで、胃癌におけるS4の機能を解析し、TMEにおけるS4の癌免疫調節機構を解明し、ICIの抗腫瘍効果増強により治癒を目指せる新規治療法開発の基礎データを得ることである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、胃癌におけるSMARCA4のoncogenicな機能を解析すると同時に、腫瘍微小環境におけるSMARCA4の癌免疫調節機構を解明し、免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の抗腫瘍効果増強によるconversion surgeryを目指せる新規治療法開発の基礎データを得ることである。すでにin silico解析の結果、胃癌組織では正常胃粘膜に比較してCR分子の一つであるSMARCA4のmRNA発現量が有意に高く、SMARCA4高発現群は有意に予後不良であることを確認している。実際にSMARCA4阻害剤であるAU-15530添加で胃癌細胞株MKN-45およびKATO-IIIで細胞増殖が抑制された。また、SMARCA4をsiRNAでKnock down(KD)することによっても細胞増殖抑制が認められた。
一方、SMARCA4変異あるいは欠失を有する胃癌症例は、SMARCA4野生型症例と比較して予後が良好な傾向があることを新たに見出している。したがって、野生型SMARCA4自体が腫瘍免疫逃避に関与している可能性が示唆された。そこで、SMARCA4 KDによるPD-L1の発現変化をqPCRで解析したが、一定の傾向は得られていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
SMARCA4 KO胃癌細胞がT細胞に与える影響を行う共培養のアッセイ系の条件設定に時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
T細胞側の条件設定は完了できた。一方、T細胞数と胃癌細胞株を共培養する細胞数の比を検討中である。
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