| Project/Area Number |
23K15075
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
山崎 昌哉 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 博士研究員 (00962804)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 膵がん / tumor-initiating cells / ROR1 / 転移 / YAP / BRD4 / がん微小環境 / CAFs |
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| Outline of Research at the Start |
がんは、がん細胞や非がん細胞など多様性に富む細胞らから構成される、がん微小環境により維持される。膵がんは、がん関連線維芽細胞（CAF）の増生が特徴だが、CAFの多様性や役割は不明な点が多い。さらに、がんの進展に重要な役割を果たすtumor-initiating cellとCAFとの機能的相互作用は、十分に解明されていない。
本研究は、１細胞遺伝子発現解析法を用いてCAFやがん実質の多様性を明らかにし、さらに近接細胞領域標識法を用いてtumor-initiating cellとCAFとの網羅的相互作用解析を行い、がん・CAF双方の多様性を与したがん微小環境ネットワークを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんは、がん細胞や非がん細胞である線維芽細胞などから構成されるがん微小環境により維持される。これまで、がんの芽とも呼ばれるtumor-initiating cellsががん進展に重要であることが報告されてきた。一方で、このtumor-initiating cellsがどの様にして維持されるのかは不明な点が多い。
本研究の目的は、膵がんのtumor-initiating cellsを同定し、その維持機序についてがん微小環境の観点から解明することである。まず研究代表者らは、ヒト膵がんxenograftの網羅的な１細胞遺伝子発現解析および機能解析を行い、受容体チロシンキナーゼROR1の発現を特徴とした新たなtumor-initiating cellsを同定した。ROR1高発現細胞はがん組織を構成する能力が高いが、ROR1の発現抑制によって腫瘍の増大、転移、化学療法後の再燃を抑えることに成功した。また、ROR1の重要な下流標的遺伝子としてAURKBを同定した。さらに、腫瘍内での不均一なROR1発現は、YAP/BRD4によって制御されていることを見いだした。これらの研究成果を踏まえ、ROR1を標的とした膵がん治療応用への可能性に関して、論文や学会での報告を行った。
続いて、ROR1高発現 tumor-initiating cellががん組織内で維持・活性化される機序の検証を進めた。ここでは、がん進展に関与することが知られるがん関連線維芽細胞（Cancer-associated fibroblasts: CAFs）に着目した。がん細胞の近位に存在するCAFsと、遠位に存在する正常線維芽細胞をマーカータンパク質に依存することなく単離するため、近接細胞標識法の一種であるmCherry niche-labelling systemの検討を行った。sLP-mCherryを発現させた膵がん細胞をマウス膵臓へ同所移植することで、がん細胞の近位に存在するCAFsを標識することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵がんの新たなtumor-initiating cellsとしてROR1高発現細胞を同定し、論文の発表を行なった。また、当初の予定であった近接細胞標識法の検討も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ROR1高発現tumor-initiating cellsの維持に関するCAFsの影響を検討する。特に、ROR1活性化因子の同定（CAFsからの分泌タンパク質など）を目指す。具体的には、ヒト膵がん同所移植マウスモデルに対してmCherry niche-labelling systemを用いて標識したCAFsを単離し、網羅的な遺伝子発現解析およびROR1高発現tumor-initiating cellsとのインタラクトーム解析を行い、責任因子の同定を進める。
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