| Project/Area Number |
23K15133
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
中尾 恭久 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教 (60896348)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 心不全 / 心肥大 / トランスクリプトーム |
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| Outline of Research at the Start |
心臓は圧負荷などのストレスに対する適応現象として心肥大を生じるが，その応答機構の破綻によって心不全が生じるとされる．心不全に対して様々な治療薬が開発されているが，依然として予後不良の疾患であり，新規治療標的の確立が必要である．申請者らは，より病態進展の中核をなす分子を同定するため，独自に作製した病態モデルマウスを用いてオミックス解析(Bulk RNA-seqとsingle nucleus RNA-seq)を実施し，分子Aの同定に成功した．本研究では，心筋特異的分子A欠損マウスを用いて，心不全発症における分子Aの役割を解明し，分子Aを標的とした新しい心不全治療の樹立を目指す．
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| Outline of Annual Research Achievements |
心臓は圧負荷などのストレスに対する適応現象として心肥大を生じるが，その応答機構の破綻によって心不全が生じるとされる． 近年，心不全に対して様々な治療薬が開発されているが，依然として予後不良の疾患であり，新規治療標的の確立が必要である．
申請者らは，より病態進展の中核をなす分子を同定するため，独自に作製した心不全病態モデルマウスを用いてオミックス解析(Bulk RNA-seqとsingle nucleus RNA-seq ;snRNA-seq)を実施し，分子Aの同定に成功した．免疫組織学的検査や空間トランスクリプトーム解析の結果から分子Aが心不全発症後の左室心筋中層に特異的に高発現であることを確認した．一方で，心不全発症に至る前の代償された表現型である左室肥大では，分子Aは低発現であった．
さらに，snRNA-seq解析と空間トランスクリプトーム解析の結果から，心不全マウス群から分子Aを発現するクラスターを同定し，そのクラスターが心筋細胞クラスターと細胞間相互作用を生じている可能性を示す結果が明らかとなった．また，in situ hybridizationの結果から心筋周囲の細胞集団に分子Aが発現していた．
以上の結果から，分子Aが代償期である心肥大の表現型から非代償期である心不全の表現型へと至る過程に関与する可能性が示唆された．
分子Aノックアウトマウスの作製にも成功しており，分子Aの機能解析を行うための次実験に向けて現在繁殖を行っている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
分子Aノックアウトマウス作製を行っていたが，ノックアウトマウスと同室のマウスの汚染によりノックアウトマウスの繁殖停止を余儀なくされたため分子Aの機能解析については遅れが生じている．トランスクリプトーム解析を中心としたドライ解析については概ね順調に進んでいる．
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| Strategy for Future Research Activity |
再度分子Aノックアウトマウスの繁殖を行う．分子Aノックアウトマウスに対して心不全誘導を行い，分子Aの欠損が心筋保護的に働くか否か検討を行う．さらに，snRNA-seq解析を行うことで，分子A欠損の下流シグナルへと与える影響を調べることで，心不全進展における分子Aが果たす役割を解明する．
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