喘息モデルマウスにおける気道リモデリングへのTWEAKとCD163の役割

• Project/Area Number: 23K15217
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 原田 園子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 博士研究員 (30348180)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 喘息 / TWEAK / CD163

Outline of Research at the Start

喘息の気道炎症は2型炎症が主要な役割を担うが、非2型炎症の関与が重症化と関連している可能性がある。これまで申請者らは非2型炎症を司るTNFファミリーに属するTWEAKに着目し、TWEAKがTGF-βによる気道上皮の上皮間葉転換を増強すること、ならびに2型サイトカイン産生を誘導することを報告している。本研究では、TWEAKが喘息における2型の気道炎症を誘導し、2型炎症で誘導されるTWEAKのデコイ受容体であるCD163がこれを抑制することを明らかにする。TWEAK/CD163が喘息の気道炎症、リモデリングに関与することを明らかにすることで重症喘息に対する新たな治療戦略開発の基盤としたい。

Outline of Annual Research Achievements

気道上皮の線維化、平滑筋の増生肥厚等を特徴とする気道リモデリングの進行により、喘息患者の予後、生活の質は損なわれる。喘息の気道炎症は好酸球炎症やアレルギー炎症の総称であるタイプ2炎症が主要な役割を担うが、非タイプ2炎症の関与が重症化と関連している可能性がある。これまで申請者らは非タイプ2炎症を司るTNFファミリーに属するTWEAK（Tumor Necrosis Factor-like weak inducer of apoptosis）に着目し、TWEAKがTGF-βによる気道上皮の上皮間葉転換を増強すること、ならびにタイプ2サイトカイン産生を誘導することを報告している。一方、CD163は、M2マクロファージ（alternatively activated macrophage）に発現する膜タンパク質であり、TWEAKのデコイ受容体としても機能する。TWEAKとCD163はそれぞれ非タイプ2とタイプ2炎症とに該当すると考えられるが詳細は明らかではない。本研究では、喘息における肺胞マクロファージがTWEAK産生により上皮間葉転換、平滑筋増生を介して気道リモデリングを誘導する可能性と、同じく肺胞マクロファージより産生されるCD163の役割を解析することを目的としている。雌性BALB/cマウスを用いて卵白アルブミン（OVA）誘導性喘息モデルマウスを作製した。OVAを長期に投与することにより、気道平滑筋の増生および肥厚が認められ、気道リモデリングが進んでいることが示唆された。現在、肺胞マクロファージにおけるTWEAKとCD163について解析中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

OVA長期投与による喘息リモデリングモデルマウスを作製し、肺胞マクロファージにおけるTWEAKとCD163の発現を現在解析中である。当初の予定では2023年度には肺胞マクロファージにおける解析は終了している予定であったが、現在も解析中であるため、やや遅れているとした。

Strategy for Future Research Activity

2024年度では、肺胞マクロファージ中のTWEAKおよびCD163の解析を進めるとともに、更なる解析を進め、喘息リモデリングマウスにおけるTWEAKおよびCD163の関係を明らかにしたい。