| Project/Area Number |
23K15223
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
倉田 遊 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20973118)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 低酸素誘導因子 / 半月体形成性腎炎 / 糸球体上皮細胞 / 低酸素 / HIF / ポドサイト |
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| Outline of Research at the Start |
生体は様々なメカニズムにより低酸素環境に対応する。この低酸素応答において中心的な役割を果たすのが低酸素誘導因子（HIF）である。申請者は糸球体腎炎の代表的な動物モデルである半月体形成性腎炎モデルマウスにおいて、糸球体上皮細胞（ポドサイト）でHIFが活性化していることを確認した。そこで、ポドサイト特異的にHIFを活性化させたマウスを用いて、半月体形成性腎炎の病態におけるポドサイトのHIF活性化の役割を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、主要な糸球体疾患の一つである半月体形成性腎炎における糸球体上皮細胞（ポドサイト）の低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor, HIF）の役割を明らかにするために以下の研究を進めてきた。ポドサイト特異的に発現するPodocinプロモーター下でCreリコンビナーゼを発現するPodocin-Creマウスと、HIFの分解を司るHIF-プロリン水酸化酵素（HIF-PH）1/2/3 floxマウスを交配させることでポドサイト特異的にHIF-PH1/2/3のトリプルノックアウトマウス（以下、TKOマウス）を作製した。TKOマウスにおいてポドサイトでHIFが活性化していることを免疫染色で確認した。通常経過においてはTKOマウスはCre(-)の同腹子（以下、WTマウス）と比較し腎臓の組織所見、腎機能、尿中アルブミン値に差を認めなかった。そこでヒツジ由来抗糸球体血清を投与し半月体形成性腎炎を誘導したところ、誘導後1,4日目では尿中アルブミン値に差を認めなかったが、誘導後7日目においてTKOマウスで有意に尿中アルブミンが高値であった。さらに組織所見ではTKOマウスで半月体形成および係蹄壊死所見が増悪していた。糸球体へのヒツジIgGおよびマウスIgGの沈着を評価したが両者ともにWTマウス・TKOマウス間で差を認めなかった。また、糸球体へのマクロファージ浸潤および好中球浸潤に関しても差を認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究は遅滞なく遂行されており、今回得られた結果に関してメカニズムを解明するため解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回得られた結果の詳細なメカニズムを解明するため、糸球体を単離し網羅解析（RNA-seq）を行う予定である。
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