血圧調節機構における近位尿細管HIFの役割を解明する

Research Project

Project/Area Number	23K15244
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 53040:Nephrology-related
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	菅原真衣東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80837005)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	低酸素誘導因子 / 近位尿細管 / 血圧
Outline of Research at the Start	低酸素誘導因子（Hypoxia-inducible factor（HIF））は低酸素応答の要となる転写因子で、慢性腎臓病（CKD）の進展に重要な役割をはたす。申請者はこれまでの研究において、HIF活性化作用を持つHIF-PH阻害薬を肥満・2型糖尿病モデルマウスに投与すると、糖尿病性腎臓病が改善することを明らかにした。腎臓におけるHIF活性化が血圧や糸球体内圧の調節に関与して腎保護作用を発揮するという仮説を考えており、本研究ではその検証を行う。
Outline of Annual Research Achievements	研究代表者は過去の研究において、HIF活性化作用を持つHIF-PH阻害薬を肥満・2型糖尿病モデルマウスに投与すると、糖尿病性腎症が軽減することを見出した。このメカニズムを検討するため、近位尿細管特異的HIF-PHノックアウトマウスを作製したところ、体血圧が低下し、糖尿病発症時にはアルブミン尿が抑制されることが明らかとなった。腎臓におけるHIFが血圧や糸球体内圧の調節に関与し、腎保護作用を発揮する可能性がある。近位尿細管特異的HIF-PHノックアウトマウスで血圧が低下するメカニズムを模索する中で、同マウスの腎臓ではある血管拡張物質の発現が増加していることが明らかとなった。このペプチド・ホルモンの関与について検討するため、siRNAを用いてこの物質のノックダウンを試みたが、十分なノックダウン効率を得ることができなかった。今後はこのペプチド・ホルモン受容体のアンタゴニストを用いた検討を予定している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 近位尿細管特異的HIF-PHノックアウトマウスで血管拡張物質の発現が増加していることがわかり、HIFによる血圧制御解明の足掛かりになると考えられた。
Strategy for Future Research Activity	近位尿細管特異的HIF-PHノックアウトマウスにおける血圧調節機構について研究を進める。