NUAK阻害剤を用いたGVHD/GVLの選択的免疫抑制

• Project/Area Number: 23K15327
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 板村 英和 佐賀大学, 医学部, 助教 (10798523)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: NUAK2 / GVHD / 移植後免疫反応 / 造血幹細胞移植

Outline of Research at the Start

同種造血幹細胞移植における移植片対宿主病 (GVHD) の抑制と移植片対白血病効果 (GVL effects)の温存は重要な課題である。細胞内キナーゼのであるNUAK2がalloreactivity を有しGVHDを誘導するnaive T細胞に高発現し、YAP/TAZシグナルを介した繊維化の制御に関与している事に着目した。分子標的薬を用いる事で選択的にnaive T細胞の活性化を抑えてGVHDを抑制しeffector T 細胞に影響を与えない事でGVL効果を温存する効果的な選択的免疫調整効果を目指す。さらに正常・腫瘍免疫におけるNUAK2シグナルによる免疫調整効果も明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

細胞 内キナーゼのうちの一つである NUAK2 が、alloreactivity を有しGVHD を誘導するnaive T 細 胞 (Tn) に高発現している事に着目した。NUAK2 はGVHD の主病態の一つである線維化に関連しているという報告もあり、NUAK2 阻害剤を用いることで選択的にTnの活性化を抑えて GVHDを抑制し、effector T 細胞に影響を与えない事でGVL を温存できる可能性について、NUAK2 シグナル経路の調節が GVHD/GVL 効果のみならず腫瘍免疫も含めた 選択的免疫調整効果の発揮につなげる事を目指し、マウス・ヒト血球、マウスGVHD・ GVL・異種移植モデル、患者検体を用いた解析を行ってその制御機構を明らかにすることを目指した。
2023年度はVito、VivoのモデルでのNUAK2阻害剤を用いた細胞内シグナル変化を解析した。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

解析を行いながら、動物実験のための条件設定を行っている途中である。

Strategy for Future Research Activity

条件設定は整いつつあるため解析を開始する

Research Products

• [Journal Article] Secondary central nervous system involvement in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab combined CHOP therapy ? a supplementary analysis of JCOG0601 (2024)
  • Author(s): Shimada K、Ohmachi K、Machida R、Ota S、Itamura H、Tsujimura H、Takayama N、Shimada T、Kurosawa M、Tabayashi T、Shimoyama T、Ohshima K、Miyazaki K、Maruyama D、Kinoshita T、Ando K、Hotta T、Tsukasaki K、Nagai H
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 103 Issue: 6 Pages: 2021-2031
  • DOI: 10.1007/s00277-024-05620-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Type II Cryoglobulinemic Membranoproliferative Glomerulonephritis Caused by Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma (2023)
  • Author(s): Sugihara Ayano、Ureshino Hiroshi、Yamasaki Masatora、Fukuda Makoto、Yoshihara Maki、Nonaka Eriko、Miyazaki Mariko、Fujita Mai、Ishii Keitaro、Kamachi Kazuharu、Sano Haruhiko、Okamoto Sho、Itamura Hidekazu、Yoshimura Mariko、Katsuya Hiroo、Ando Toshihiko、Aoki Shigehisa、Ubara Yoshifumi、Kimura Shinya
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 62 Issue: 13 Pages: 1983-1988
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0756-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2023-07-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HTLV‐1 cell‐free DNA in plasma as a potential biomarker in HTLV‐1 carriers and adult T‐cell leukemia‐lymphoma (2023)
  • Author(s): Katsuya Hiroo、Nakamura Hideaki、Maeda Aya、Ishii Keitaro、Nagaie Toshiaki、Sano Haruhiko、Sano Haruna、Itamura Hidekazu、Okamoto Sho、Ando Toshihiko、Watanabe Toshiki、Uchimaru Kaoru、Satou Yorifumi、Sueoka Eisaburo、Kimura Shinya
  • Journal Title: eJHaem Volume: 4 Issue: 3 Pages: 733-737
  • DOI: 10.1002/jha2.725
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ABO血液型minor mismatchの同種移植後早期に起こった溶血性貧血の一例 (2024)
  • Author(s): 長家聡明、板村英和、中尾真実、山田尚友、山田麻里江、 三橋達也、宮﨑真理子、城戸口啓介、草場香那、佐野晴彦、​ 岡本翔、吉村麻里子、勝屋弘雄、安藤寿彦、末岡榮三朗、木村晋也​
  • Organizer: 第46回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [Presentation] Role of Arterial Spin Labeling Perfusion in Diagnosis and Follow-up of HHV-6 Encephalitis Following Post-Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Case Report (2024)
  • Author(s): Toshiaki Nagaie, Hidekazu Itamura, Masashi Nishihara, Tatsuya Mihashi, Mai Fujita, Haruhiko Sano, Sho Okamoto, Mariko Yoshimura, Hiroo Katsuya, Toshihiko Ando, Shinya Kimura
  • Organizer: 2024 Tandem Meetings | Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 再発・難治性成人T細胞性白血病に 対するValemetostatの有効性と安全性 (2023)
  • Author(s): 板村英和、三橋達也、宮崎真理子、藤田真衣、長家聡明、佐野遥菜、佐野晴彦、岡本翔、吉村麻里子、勝屋弘雄、安藤寿彦、木村晋也
  • Organizer: 第9回日本HTLV-I学会学術集会
• [Presentation] 当院で作製した看護師用輸血教育動画の活用について (2023)
  • Author(s): ＊山田麻里江，中尾真実，山田尚友，名田百花，児玉久美，宮崎恵美子，吉田ひとみ，中村秀明，板村英和，木村晋也，末岡榮三朗
  • Organizer: 第71回日本輸血細胞療法学会学術総会