難治性自己免疫疾患の骨破壊、形成双方に関わる新規ヘルパーT細胞の機能的役割の解明

• Project/Area Number: 23K15360
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 宮崎 佑介 産業医科大学, 医学部, 助教 (30596680)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2027: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2026: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: Th22細胞 / ヘルパーT細胞 / 骨形成 / 骨破壊 / 自己免疫疾患 / IL-22

Outline of Research at the Start

関節リウマチ(RA)や血清反応陰性脊椎関節炎(SpA)ではヘルパーT細胞を起点とした免疫応答は難治性病態に中心的に関与する。IL-22を特異的に産生する新規ヘルパーT細胞サブセットであるTh22細胞は、分化誘導にTNFα、IL-6が必須であり、またIL-22はRAやSpAを始めとする自己免疫疾患の末梢血や病変局所で上昇するが、病態との関連は不詳である。本研究では、Th22細胞に着目し、Th22細胞の分化誘導や破骨細胞・骨芽細胞の誘導をエピゲノム機構から解明して、RA、SpAを始めとした難治性自己免疫疾患におけるTh22細胞を標的とした新たな寛解導入療法への基盤構築を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではTh22細胞に注目し、(1)Th22細胞の分化機構・機能、(2)RA、SpAにおけるTh22細胞の病原的役割の解明、(3) RA，SpAにおける単球からの破骨細胞への分化、SpAにおける骨芽細胞への分化を介したTh22細胞の機能的役割を探索・検証し、新規治療を創出することを目的として研究を行う。
まず、Th22細胞の分化機構・機能を明らかにするために健常人からCD4陽性T細胞を抽出し、試験管内でIL-6、TNF-α、IL-1βの刺激下で分化培養させて、Th22細胞(CD3+CD4+CCR4+CCR6+CCR10+、CD3+CD4+IL-22+IFN-γ-IL-17-)が、それぞれ単独のサイトカイン刺激、他のサイトカイン（IL-2、IFNγなど）刺激と比較し、より多く効率的に分化誘導されることを明らかにした。そしてこの分化偏向を齎す主要転写因子を明らかするために、上述のTh22細胞に加え、Th17細胞、Th1細胞を分化誘導させ。それぞれのマスター転写因子をRT―PCRで評価し、Th22細胞のマスター転写因子がAhRであることを明らかにした。そして、Th22細胞の分化誘導系にTNFα阻害薬、IL-6阻害薬、JAK阻害薬を添加することにより、それぞれの阻害薬がTh22細胞の分化誘導を抑制することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Th22細胞の分化誘導とそれに関わるマスター転写因子を明らかにすることができた。そしてTNF阻害薬、IL-6阻害薬、JAK阻害薬による、分化誘導抑制も明らかにすることができたため、研究は概ね順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

RA、SpAにおけるTh22の病原的役割の解明、RA，SpAにおける単球からの破骨細胞への分化、SpAにおける骨芽細胞への分化を介したTh22細胞の機能的役割を探索・検証するために、まずはRA患者とSpA患者におけるTh22細胞、そしてIL-22の分布を明らかにする。