病原体を考慮した敗血症性脳症のマウスモデルの確立と病態解明

• Project/Area Number: 23K15374
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 今北 菜津子 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50865566)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 敗血症性脳症 / ウイルス性脳症 / 細菌性敗血症性脳症 / LPS / Poly(I:C) / 脳症 / 敗血症 / ウイルス / ヒストン修飾酵素

Outline of Research at the Start

敗血症性脳症はしばしば診断に難渋し、致死的経過をとる。早期診断および特異的な治療を行うためには敗血症性脳症のより詳細な病態・分子メカニズムの解明が求められ、その解明にはウイルスあるいは細菌由来を想起した動物モデルの確立が必須である。
本研究では、敗血症性脳症のモデルを確立し、発症に関わる分子メカニズムを明らかにすることで、敗血症性脳症研究の発展を目指したプラットフォームを構築し、脳症の鑑別および発症における早期診断マーカー、特異的治療法へと臨床応用に発展させるための基盤を確立する。

Outline of Annual Research Achievements

敗血症性脳症はしばしば診断に難渋し、致死的経過をとる。早期診断および特異的な治療を行うためには敗血症性脳症の詳細な病態・分子メカニズムの解明が求められ、そのためには細菌性およびウイルス性、双方の敗血症性脳症動物モデルの確立が必須である。
本研究では、細菌あるいはウイルス由来を想起させ確実性のある敗血症性脳症のマウスモデルを確立し、発症に関わる分子メカニズムを明らかにすることで、敗血症性脳症研究の発展を目指したプラットフォームを構築し、脳症の鑑別および発症における早期診断マーカー、特異的治療法へと臨床応用に発展させるための基盤を確立することを目的とした。
敗血症性脳症モデルマウスについてはTLR4のアゴニストである細菌由来LPSの腹腔内投与や糞便懸濁液の腹腔内投与を用いた報告がある。申請者はこれまでに静脈内投与した青色色素Evans blueの脳への漏出を定量化することで、脳浮腫の有無を判定する系を確立しており、LPS腹腔内投与によるモデルを検討したが、Evans blueの漏出は不十分であった。そこでLPSの投与量、タイムコースおよび投与経路の検討を行い、LPS経静脈投与によって再現性高く脳でのEvans blue漏出を確認できることが明らかとなった。また、ウイルスの核酸アナログで特異的にRLR経路を活性化するPoly(I:C)の経静脈投与によっても脳でのEvans blue漏出を確認できた。以上の結果より、再現性良く細菌性ならびにウイルス性の敗血症性脳症マウスモデルを確立できたと考えられ、それぞれのモデルの脳からRNAを抽出し、RNAシークエンスによる網羅的遺伝子発現解析を実施した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

細菌由来成分あるいはウイルスの核酸アナログを使用することで、再現性高く脳でのEvans blue漏出を確認できる細菌性およびウイルス性の脳症モデルを確立できたものの、モデル確立に想定より時間を要してしまい、遺伝子発現の詳細解析が行えていないため。

Strategy for Future Research Activity

コントロール群、ウイルス性脳症モデル群、細菌性脳症モデル群におけるRNAシークエンス結果の詳細な解析を行う。異なる発現様式を示す遺伝子を同定し、その解析を進める。その上で、同定された標的遺伝子の制御機構につき検索を行うことで、それぞれの脳症モデルの発症機序や早期診断につながる因子の同定を試みる。

Research Products

• [Journal Article] Acute acalculous cholecystitis following extended administration of nirmatrelvir/ritonavir for persistent SARS-CoV-2 infection (2024)
  • Author(s): Ito Wataru、Fukumori Tatsuya、Asaoka Nao、Imakita Natsuko、Nishimura Tomoko、Furukawa Ryutaro、Nishihara Yuji、Fujikura Hiroyuki、Sekine Takahiro、Yamaguchi Naoki、Hirata Yuichiro、Miyamoto Sho、Kanno Takayuki、Katano Harutaka、Suzuki Tadaki、Kasahara Kei
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 5 Issue: 7 Pages: 659-663
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.12.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epidemiological trends of traveler's diarrhea in Japan: An analysis of imported infectious disease registry data from 2017–2022 (2023)
  • Author(s): Maruki Taketomo、Yamamoto Kei、Yamato Masaya、Sahara Toshinori、Shirano Michinori、Sakamoto Naoya、Hase Ryota、Shinohara Koh、Yoshimura Yukihiro、Imakita Natsuko、Kodama Fumihiro、Yamamoto Yoshihiro、Yokota Kyoko、Yoshimi Yusuke、Hasegawa Chihiro、Kutsuna Satoshi、Ohmagari Norio
  • Journal Title: Global Health & Medicine Volume: 5 Issue: 6 Pages: 372-376
  • DOI: 10.35772/ghm.2023.01079
  • ISSN: 2434-9186, 2434-9194
  • Year and Date: 2023-12-31
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chorioamnionitis and early pregnancy loss caused by ampicillin-resistant non-typeable Haemophilus influenzae (2023)
  • Author(s): Nishihara Yuji、Hirai Nobuyasu、Sekine Takahiro、Okuda Nao、Nishimura Tomoko、Fujikura Hiroyuki、Furukawa Ryutaro、Imakita Natsuko、Fukumori Tatsuya、Ogawa Taku、Suzuki Yuki、Nakano Ryuichi、Nakano Akiyo、Yano Hisakazu、Kasahara Kei
  • Journal Title: IDCases Volume: 32 Pages: e01751-e01751
  • DOI: 10.1016/j.idcr.2023.e01751
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characteristics of preventive intervention acceptance for international travel among clients aged 60?years and older from a Japanese multicenter pretravel consultation registry (2023)
  • Author(s): Yamamoto Kei, Asai Yusuke, Nakagawa Hidenori et al.
  • Journal Title: Journal of Infection and Chemotherapy Volume: 29 Issue: 12 Pages: 1137-1144
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.08.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The critical role of the histone modification enzyme SETDB2 in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome (2023)
  • Author(s): Sonobe Shota、Kitabatake Masahiro、Hara Atsushi、Konda Makiko、Ouji-Sageshima Noriko、Terada-Ikeda Chiyoko、Furukawa Ryutaro、Imakita Natsuko、Oda Akihisa、Takeda Maiko、Takamura Shiki、Inoue Satoki、Kunkel Steven L.、Kawaguchi Masahiko、Ito Toshihiro
  • Journal Title: Shock Volume: 60 Issue: 1 Pages: 137-145
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000002145
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] A case of Acquired Immunodeficiency Syndrome with Abdomninal Mass (2023)
  • Author(s): 今北菜津子
  • Organizer: 第37回日本エイズ学会学術集会・総会