| Project/Area Number |
23K15399
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
井上 光子 北里大学, 健康管理センター, 助教 (70748780)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 糖尿病 / β細胞不全 / Cck / Sprr1a / インスリン / β細胞 / インスリン分泌不全 |
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| Outline of Research at the Start |
全ての糖尿病患者は膵β細胞からのインスリン分泌不全を合併しており、その病態解明は糖尿病の新規治療標的の同定に不可欠である。糖尿病患者の膵島では病期の進行とともに遺伝子発現プロファイルが変化していくことが知られているが、「β細胞がいつ、どのような時間経過でインスリン分泌不全へと至るのか?」「病んだβ細胞は正常なβ細胞機能を回復することはできるのか?」といった根源的な疑問は未解明のままである。本研究ではβ細胞が不全状態に至る過程を高時間分解能で可視化するレポーターマウスを作製しながら、病んだβ細胞の個性を時間軸に沿って1細胞レベルで明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
全ての糖尿病患者は膵β細胞からのインスリン分泌不全、即ちβ細胞不全を合併しており、 その病態を解明することは糖尿病の新規治療標的の同定に不可欠である。糖尿病患者や耐糖能異常モデル動物の膵島では病期の進行とともに遺伝子発現プロファイルが変化していくこ とが知られているが、「β細胞がいつ、どのような時間経過でインスリン分泌不全へと至るのか?」「病んだβ細胞 (dysregulated β cells)は正常なβ細胞機能を回復することはで きるのか? point of no returnはいつなのか？」「全てのβ細胞が均質に病んでいくのか?」といった課題は未解明のま まである。
本研究ではdysregulated β cells に高発現する遺伝子群の時空間的発現プロファイルを解析するとともに、機能不全にあるβ細胞のcell fateを高時間分解能かつ1細胞レベルで追跡するためのレポーターマウスを作製し、β細胞不全の動的変化を時間軸に沿って解析する。さらに同マウスにSGLT2阻害薬を投与することにより高血糖を是正した後の膵島細胞の不均質性を組織学的に解析する。
2023年度までの実験において、肥満糖尿病モデルマウス（db/dbマウス）の膵島ではCCKやSprr1aが不均質に発現していることが確認され、週齢とともにCCK陽性細胞数、Sprr1a陽性細胞数が増加していた。さらにCCK陽性細胞のcell fateを追跡するためのレポーターマウス （Cck-Cre; mTmGマウス）を作製し、β細胞不全の進行とともに同細胞数や膵島内の局在がどのように変化していくのか追跡する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
出産休暇・育児休暇を経てから実験に復帰したため、当初の予定よりやや遅れていたが、共同研究者と密に連絡を取りながら、実験を再開している。マウスの系統維持等に関しては、引き続きラボメンバーの協力を得ながら進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
db/dbマウスを用いた予備実験において、耐糖能異常の発症と共に上昇したCck発現が、 SGLT2阻害薬投与1週間後に再び低下することを見出している。同様に上記の高脂肪食負荷、またはS961投与による後天的耐糖能異常を発症したCck-CreER; mT/mGマウス、先天的 耐糖能異常を発症するCck-CreER; mT/mG;db/dbマウスに、SGLT2阻害薬投与２週後および数週間後に膵切片を作成し、糖毒性解除がCck細胞系譜のcell fateにどのような影響を及ぼすのか明らかにする。
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