| Project/Area Number |
23K15442
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
大槻 雄士 藤田医科大学, 腫瘍医学研究センター, 特任助教 (10875412)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | フェロトーシス / 膵がん |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞の浸潤・転移におけるフェロトーシスの関与、および周辺細胞・nicheとの相互作用が重要であるとされている事から、フェロトーシス感受性がMesenchymal Stem Cellを含む周辺細胞との相互作用により制御され、がん細胞の転移に影響をおよぼすという仮説を構築した。特に難治性がんの代表である膵がんを対象にした本研究により、図1のように新規治療標的やフェロトーシス誘導治療の感受性を予測可能なバイオマーカーの同定はアンメットメディカルニーズを満たす革新的ながん治療法の開発につながる
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| Outline of Annual Research Achievements |
グルタチオン (GSH) は細胞における活性酸素 (ROS) の上昇と過酸化脂質の異常な蓄積を防ぐことでフェロトーシスからがん細胞を保護する。そのため、GSH合成を促進するシスチン-グルタミン酸アンチポーターサブユニットxCTの阻害剤が抗がん剤として臨床で有用であることを申請者の所属研究室では示してきた。しかし、xCT阻害剤では抵抗性を示すがん細胞あるいは抵抗性を獲得するがん細胞が存在する。申請者は、血管拡張薬oxyfedrineが細胞内の解毒酵素であるAldehyde dehydrogenase (ALDHs)を阻害することを見出した。さらに、xCT阻害剤を併用することで、種々のがん細胞において協調的に4-HNEを蓄積させ、細胞死の誘導と腫瘍抑制をきたすことを発見した。さらに、腫瘍形成や転移に関してもフェロトーシスが関わっているとされていることに注目し、フェロトーシスを容易に誘導できるマウス膵がんモデル細胞を作成し、マウスモデルにて肝転移を創出し、フェロトーシス誘導と肝転移の関係性の検証をおこなっている。また、膵がんの進展・転移にnicheとしてMesenchymal Stem Cell（MSC）が深く関わっていることが近年報告されている（Cancer cell Int. 2021）。申請者らは過去にMSCからの関連シグナルがosteosarcoma細胞において腫瘍形成に影響を来すことを見出している（Oncogene 2010）。
以上から、難治性がんの代表である膵臓がんを対象にした本研究により、新規治療標的やフェロトーシス誘導治療の感受性を予測可能なバイオマーカーを同定することを目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
独自に作成したマウスモデルを用いて採取したサンプルの解析を実施した。
網羅的解析を行うことで、疾患治療標的となるような対象たんぱく、遺伝子などの検索を行い、れまで確認していた治療標的候補遺伝子以外に、有望な治療候補となりうる新規遺伝子およびpathwayを確認しえた。
これら候補遺伝子群の変異マウスもしくはKOマウスなどの作成にも取り組むことができ、並行して有望な候補化合物の選定も開始することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度作成に取り掛かったモデルマウスの完遂を目指す。
また、候補遺伝子の更なる深い解析と化合物の選定を進め、新規治療の樹立につながる有効性に関するデータの取得を目指す。
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