IGF-1によるT細胞機能調節を介した集中治療患者の長期予後改善

Research Project

Project/Area Number	23K15599
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 55050:Anesthesiology-related
Research Institution	Ehime University
Principal Investigator	小西周愛媛大学, 医学部附属病院, 助教 (30868823)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywords	Tリンパ球 / CD8T細胞 / ステロイド / IGF-1 / 神経内分泌免疫 / 集中治療 / 免疫 / 代謝
Outline of Research at the Start	申請者らは、免疫応答の鍵を握るT細胞に注目して研究を行い、ストレスホルモンであるステロイドが細胞内代謝を抑制することでT細胞機能を阻害し、免疫応答を負に制御することを明らかにした。さらに、ステロイドによるT細胞機能の阻害は、IGF-1よって拮抗できることを見出した。そこで本申請研究では、IGF-1が免疫系に及ぼす影響について明らかにし、最終的には、IGF-1の使用によりT細胞機能を適切に管理することで、腫瘍・感染免疫応答の低下を防止し、集中治療患者の長期予後を改善するための新たな戦略の提示を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	本年度の研究では、ステロイドとIGF-1の相互作用がT細胞の機能、分化、記憶にどのように影響を与えるかを中心に検討しました。in vitroの実験では、ステロイドによって抑制されたCD8 T細胞からの炎症性サイトカイン（IFN-γ、TNF-α）の産生がIGF-1との共培養によって回復することを確認した。また、CD8 T細胞の腫瘍細胞に対する殺傷能力を評価する実験（killing assay）においても、ステロイドにより低下した腫瘍細胞への殺傷能力がIGF-1との共培養で改善することを確認した。さらに、ステロイドによるCD8 T細胞の解糖能への負の影響がIGF-1との共培養で改善されることも確認した。 in vivoの実験では、体外で薬剤処理を行った細胞をマウスに移入する養子免疫マウスモデルを使用し、ステロイドによって抑制された抗腫瘍能、免疫記憶能、および細胞内寄生菌リステリアの排除能が、ステロイドとIGF-1で共培養したCD8 T細胞を移入した群において回復することを確認した。これらの研究成果は、日本麻酔科学会第70回学術集会の一般演題「IGF-1を介したT細胞代謝調節がステロイドによる免疫機能への負の影響を改善する」で発表した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 今年度の研究成果から、ステロイドによるCD8 T細胞のサイトカイン産生能、免疫記憶機能、抗腫瘍免疫機能、抗感染免疫機能、および解糖能への負の影響が、IGF-1との共培養で改善されることが確認できた。研究は全体として順調に進展している。現在、T細胞代謝に対するステロイドとIGF-1の相互作用のメカニズムを解明するため、ステロイド以外の選択的代謝阻害薬とIGF-1を用いた共培養実験を行っており、IGF-1が代謝を改善するメカニズムの解析に注力している。
Strategy for Future Research Activity	RNA全解析およびメタボローム解析を用いて、ステロイドとIGF-1がCD8 T細胞に与える相互作用のメカニズムと細胞内代謝状態を解析する。また、臨床応用に向けて、ヒトCD8T細胞に対してIGF-1やインスリンを用いた代謝バランスへの介入を検討する。