| Project/Area Number |
23K15606
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Kanagawa Dental College |
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Principal Investigator |
月本 翔太 神奈川歯科大学, 歯学部, 講師 (40790762)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | レミマゾラム / 抗酸化作用 / 末梢血管抵抗 / スーパーオキサイド / 一酸化窒素 / 電子スピン共鳴法 / 抗炎症作用 / 末梢性ベンゾジアゼピン受容体 / Translocator protein / 樹状細胞 / 免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
2020年に発売されたレミマゾラムは、臨床の現場で循環動態を安定させやすい持続投与可能な麻酔薬であるという大きなメリットが存在する。私は、なぜ循環動態を安定させることができるのか、という問いに対し、様々な臨床研究を行ってきた。その中で自律神経活動性に着目したり、非観血的に心拍出量などを計測したりする中で、麻酔薬投与後に炎症反応が変化していることを見つけた。この変化は、同じベンゾジアゼピン系薬のミダゾラムには樹状細胞に存在するＴＳＰＯに働き、炎症作用を抑えることは見つけられている。本研究において、サイトカインにも着目し、レミマゾラムによる抗炎症作用を解明することを目的としている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗酸化作用は、水から生成された活性酸素種（ROS：ヒドロキシラジカルやスーパーオキサイド）を消去することをいう。2023年度にレミマゾラムが持つ抗酸化作用、すなわちヒドロキシラジカルの消去によって、炎症性たんぱくの一つであるC反応性たんぱく産生が抑制されることを報告した。さらに臨床研究の分野で、非観血的な方法で心拍出量を計測・推定できるesCCOシステム（販売先：日本光電株式会社）と心拍変動解析とを同時に行って循環動態への作用を探った。血圧の定義は、「（1回拍出量×心拍数）×末梢血管抵抗」である。レミマゾラムが麻酔導入時に血圧低下の程度が少ない理由として、下記の2点が分かった。
（１）1回拍出量の低下を心拍数上昇で補完していること
（２）交感神経系を優位にして心拍数を上昇させているわけではないこと
この結果をまとめて論文発表を行った（Tsukimoto, Shota et al. Cureus 2024）が、そこでは「末梢血管抵抗」には触れていない。このパラメータに関わる因子の一つに、一酸化窒素（NO)がある。このNOは活性酸素種のひとつであるスーパーオキサイドと反応して消去されることが知られている。臨床研究からレミマゾラムの循環動態維持の関連から、スーパーオキサイドを産生し、NOを消去することで末梢血管抵抗を下げない、すなわち末梢血管を拡張させない、または収縮させている可能性があると考え、2024年度は炎症反応からわかった抗酸化作用に着目して末梢血管抵抗について検討を行った。この一酸化窒素と末梢血管抵抗は人を対象とした研究は困難であることから、動物を用いた実験で行うこととした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
臨床研究は順調に進み、論文発表まで行うことができた。しかしながらこの末梢血管抵抗を調べるには、さまざまなパラメータが必要である。ヒトで行う場合は、麻酔導入前後における動脈圧と中心静脈圧が必要であるが、どちらも侵襲的な方法でのみ計測が可能である。そのため、本研究は動物で行うこととしたが、それを遂行できる施設や人材も限られている。そういった理由から実験計画立案から実施までに時間を要したため、現時点で十分なN数が確保できていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究方針としては、下記の２点を遂行していきたい。
（１）末梢血管抵抗の測定（in vivo）
動物実験の継続およびヒトでの臨床研究を行えるか機器備品の整備や他施設との共同研究を模索する予定である。
（２）炎症作用抑制の機序（サイトカイン）
炎症を惹起するサイトカイン（例：IL-１、IL-６など）もしくは抗炎症作用に働くサイトカイン（例：IL-10など）を、血球系前駆細胞や血球成分を患者から採取し、フローサイトメトリーによって解明していく予定である。
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