| Project/Area Number |
23K15640
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
中田 聡 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10817191)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 髄芽腫 / DNA傷害応答 / 悪性脳腫瘍 / ATR |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は, 髄芽腫でのSLFN11発現とDNA傷害薬に対する感受性の相関を調べ, バイオマーカーとして確立することである. さらにSLFN11が低発現で従来のDNA傷害治療に抵抗性を示す症例を, SLFN11発現を上昇, もしくは代替経路を阻害することで救済したいと考えている.
髄芽腫のバイオマーカーはこれまで多く研究されてきたが, SLFN11は2012年のpan-cancerの大規模解析で初めて見出され, がん種を超えて急速に研究が広がっている, 非常に有望な分子である. 脳腫瘍で初の, in vivo でのSLFN11の機能の検証が本研究の独自性である.
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| Outline of Annual Research Achievements |
髄芽腫の生存率はグループ毎に大きく異なり、再発時の予後は非常に厳しい。Schlafen family member 11（SLFN11）はDNA損傷治療への感受性を規定しており、髄芽腫の予後不良群で発現が低下しているが、再発例でどうかは検討されていない。またSLFN11低発現の腫瘍に対し、セリン/スレオニンキナーゼATR（ataxia telangiectasia and Rad3-related）及びCHK1の阻害薬が有効と報告されているが、脳腫瘍での知見は乏しい。
今回、SLFN11低発現髄芽腫細胞株でATR-CHK1阻害薬の効果を検討した。また再発髄芽腫のモデルとして、放射線耐性株、及びDNA損傷薬シスプラチンの耐性株を作成し、これら耐性株でのSLFN11発現を検討、またATR-CHK1阻害薬が耐性化を解除するか、検討した。
ATR阻害薬Ceralasertib、Elimusertib及びChk1阻害薬PrexasertibはSLFN11低発現髄芽腫D425及びONS76のシスプラチン及びカンプトテシン感受性を高めた。更にシスプラチンとの併用療法はD425小脳腫瘍の増殖を抑制し、マウスの生存期間を延長した。別の患者由来細胞株DAOYにX線3Gy 8回を間欠的に照射し、放射線耐性株を樹立（DAOY-RR）、またシスプラチンを段階的に培地に添加し、シスプラチン耐性株を樹立した（DAOY-CisR）。SLFN11発現はDAOY-RRで6割、DAOY-CisRで3割に減少しており、共に他のDNA損傷薬への交叉耐性も獲得していた。ATR-CHK1阻害薬はシスプラチン耐性を改善したが、カンプトテシン耐性を改善しなかった。SLFN11低発現細胞株及びDAOY-RR、DAOY-CisRへのATR-CHK1阻害薬と放射線の併用療法を現在検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
SLFN11低発現の難治・再発髄芽腫に対するATR-CHK1阻害薬の有効性を示すことに主眼をおいて研究を進めているが、複数モデルの作成にやや難渋した。それぞれのモデルの特性、ATR-CHK1阻害薬の作用発現のメカニズムの検討が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
補助事業を活用し200種類の化合物でドラッグスクリーニング、SLFN11（-）で特異的にシスプラチン感受性を上げる薬を探索する。またin vivoの実験をシスプラチン単独群、ATR/Chk1i単独群を含め、再度行い、再現性を確認する。
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