腫瘍随伴マクロファージと肉腫の相互作用に基づく新規治療法の開発

• Project/Area Number: 23K15685
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 田中 伸樹 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (10836133)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 骨肉腫 / マクロファージ / IL-8

Outline of Research at the Start

”肉腫によりマクロファージがどのようなTAMに分化し、そのTAMはどのような分子細胞学的特徴を持つか、中でも、TAM由来IL-8がどのように産生され、どのように肉腫へ作用するか”を明らかにしたい。この結果から骨軟部肉腫とTAMの相互作用の詳細が明らかになり、TAM、特にTAM由来IL-8をターゲットにした新規肉腫治療への第一歩と考える。

Outline of Annual Research Achievements

停滞した骨軟部肉腫の化学療法を発展するために、申請者らは腫瘍微小環境を新規治療ターゲットとして、凝固系や血小板の骨肉腫の増殖・転移への役割を報告した。更なる発展を目指し、マクロファージ、中でも腫瘍随伴マクロファージ(TAM)と肉腫の相互作用に着目した。癌腫におけるTAMの役割は近年明らかになってきたが、骨軟部肉腫での役割は不明のままである。我々は、骨肉腫患者ではTAMが原発巣より肺転移巣で多く存在することを突き止め、更に骨肉腫由来TAMからIL-8など多くのケモカインの産生が上昇していることを発見した。本研究では、そのような背景を元に詳細なTAMの役割を解明すべく、①骨肉腫細胞により誘導されたTAMの分子細胞学的なプロファイリング、②TAM産生ケモカインにおける詳細な機序とそのケモカインに対する骨肉腫細胞の応答性、③マウスモデルでのケモカイン中和抗体による骨肉腫への抗腫瘍効果を検討し、新規治療へ発展させることを目的とする。本年は骨肉腫による誘導されるTAMの特徴に関して検討した。TAMのマーカーに関してはM2マーカー（CD163,CD204 など）を主体にPCRで検討してきたが、CD163は上昇する傾向であったが、骨肉腫細胞株の種類によりその増減が様々なため、マーカーの更なる検索は中止とした。骨肉腫によるTAMのケモカイン産生に関してはIL-8、CXCL5など多くの産生がいずれの骨肉腫細胞株でも認められた。また、中でもCXCL5に関しては骨肉腫細胞での産生がほぼなく、TAMからの産生がほとんどであるため、このケモカインを選択して検討を進めていく方向とした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度はどのケモカイン産生がより、骨肉腫TAMに特異的かを集中して検討した。その結果が多くの候補からCXCL5を選択した。ただ、それ以上の詳細な検討が出来ておらず、次年度以降にその検討を行う予定である。

Strategy for Future Research Activity

CXCL5を主体に検討していく。検討項目としては基本的な変更はない。