リウマチ滑膜細胞におけるJAK/STATを介したグリオスタチン発現制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number	23K15746
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 56020:Orthopedics-related
Research Institution	Nagoya City University
Principal Investigator	上用祐士名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (60834976)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords	関節リウマチ / グリオスタチン / 線維芽細胞様滑膜細胞 / IFNγ / JAK/STAT伝達経路 / バリシチニブ / 線維芽細胞用滑膜細胞 / JAK阻害剤
Outline of Research at the Start	関節リウマチ (RA) 治療において近年、生物学的製剤、そしてJanus kinase (JAK) をターゲットにした新規薬剤が続々と登場し、RAの寛解率は向上している。しかしながら、今なお薬剤不応性の難治性患者が存在し、副作用に難渋する患者も多く存在する。いっそう有効かつ副作用の少ない治療ターゲットの探索が求められる。グリオスタチンは滑膜組織で産生され、RAにおける炎症の発現と関節破壊に深く関与しているタンパクであることを我々は突き止めた。このグリオスタチンの産生を抑制することはRAの新規治療法となりうる。本研究ではグリオスタチン産生のシグナル伝達の阻害機序を探索し、新たな治療法を開発する。
Outline of Annual Research Achievements	令和5年度に実施した研究成果について報告する。名古屋市立大学医学部附属東部医療センターで臨床業務を行いながら研究を行なった。まず、関節リウマチ診療を進める中で、手術（人工膝関節置換術）において関節リウマチ患者の滑膜を採取し、その滑膜を培養し継代した線維芽細胞様滑膜細胞（FLSs）を実験に用いるが、年間を通して関節リウマチ患者の手術が少なかったこと、また、滑膜を採取しても活性のあるFLSsが培養できなかったことなどから、in vitroの研究は進捗が遅れている。しかし、臨床における関節リウマチ患者の治療をする中で、別の視点からの検討や発見があり、それらに関して学会発表や論文作成などを行った。また積極的に学会に参加することで、多くの知見を得られた。特に海外学会（43rd SICOT Orthopaedic World Congress. 21-23, November, 2023）において、The JAK inhibitor (baricitinib) inhibits IFNγ-induced gliostatin expression in human fibroblast-like synoviocytesの演題名でポスター発表を行った。また、国内学会（第34回中部リウマチ学会）においても「Deep remissionを目指したジセレカの投与」で口頭発表を行った。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 関節リウマチ診療を進める中で、手術（人工膝関節置換術）において関節リウマチ患者の滑膜を採取し、その滑膜を培養し継代した線維芽細胞様滑膜細胞（FLSs）を実験に用いるが、年間を通して関節リウマチ患者の手術が少なかったこと、また、滑膜を採取しても活性のあるFLSsが培養できなかったことなどがあげられる。関節リウマチ治療薬の進歩により、重症の関節リウマチ患者が減っていることや大関節（股関節や膝関節など）における関節リウマチ手術が減少していること（Matumoto T, et al. J Rheumatol. 2017; 44: 1575-82.）も原因かもしれない。しかし関節リウマチ患者は未だ多く、治療抵抗性の患者も多く見受けられる。今後はより注意して診療と研究に当たる必要がある。
Strategy for Future Research Activity	まずは当初の計画を可能な限り遂行できる様、FLSsを用いてIFNγにより誘導されるグリオスタチンに対する JAK 阻害剤の抑制効果の検討を行い、JAK阻害剤治療関節リウマチ患者の血清グリオスタチン濃度の測定を行う。そのためにも日常臨床診療において関節リウマチ診療に割く時間を増やし、また補えない部分は学会参加や論文作成などにより知見を増やす様心がける所存である。