| Project/Area Number |
23K15759
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
岩本 大旭 金沢大学, 附属病院, 助教 (90847245)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
|
|---|
| Keywords | コーヒー / ジテルペン / カバジタキセル / 神経内分泌前立腺癌 / 前立腺癌 / ドセタキセル / カーウェオール / カフェストール / 神経内分泌 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
進行前立腺癌に対するアンドロゲン除去療法は一時的に奏効するが多くが去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）へと進展する。CRPCに対しては新規ARシグナル標的薬やタキサン系抗癌剤が承認されているが、いずれも治療抵抗性となる。さらにCRPC後に神経内分泌前立腺癌(NEPC)へと進展する症例が報告されている。しかし、カバジタキセル耐性前立腺癌や神経内分泌前立腺癌に対する有効な治療法はほとんどない。応募者は、コーヒージテルペンが通常の前立腺癌細胞だけでなくカバジタキセル耐性前立腺癌やNEPCに対しても強力な増殖・遊走抑制効果を示すことを予備実験で見出した。これらの作用機序を解明し、新規治療法の開発に繋げる。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
進行前立腺癌の標準的な治療法であるADTは、数年はよく奏効するものの大部分の症例でADT無効となり、CRPCへと進展する。CRPCに対してはARSIやタキサン系抗癌剤が承認されているが、最終的にいずれも治療抵抗性となる。さらに、近年はCRPC後に神経内分泌前立腺癌へと進展する症例が多く報告されている。これらに対する有効な治療法はほぼなく新規治療法の開発が急務である。我々はコーヒー成分であるカウェオールとカフェストールというジテルペンが前立腺癌細胞に対する強力な増殖・遊走抑制効果を持つことを発見し、カバジタキセル耐性前立腺癌や神経内分泌前立腺癌に対しても効果が期待できることを見出した。カバジタキセル耐性前立腺癌や神経内分泌前立腺癌に対するジテルペンの効果および作用機序を解明し、新規治療法の開発に繋げることを目的とした。まず、DU145-TxRとDU145-TxR/CxRに対する増殖実験を行った。どちらの細胞株においてもカウェオール10μM+カフェストール10μM、カウェオール30μM+カフェストール30μMの48hr投与で相乗的に増殖抑制を認めた。48hr投与ではカウェオール30μM+カフェストール30μMの併用でほぼ100%のcell viabilityの低下を認め、カウェオール100μM単独もしくはカフェストール100μM単独と同等の効果を認めた。また、western blottingの結果、カウェオールもしくはカフェストールを投与することで、anti-apoptotic proteinであるBcl-2/Bcl-xlの発現が低下し、Cleaved PARPの発現が増加たまたカウェオールとカフェストールの併用でさらなる効果を認た。これらの事からアポトーシスが誘導されていることがわかった。また、ELIZAにてケモカインCCL2濃度を低下させる方向に作用していることもわかった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
神経内分泌前立腺癌細胞株であるNCI-H660の培養が安定せず、まだ実験の進行が遅れている。また作用機序についてもまだはっきりと同定できていないが、PI3K-AKTシグナル経路を重点的に調べる予定である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現在はNCI-H660の培養も安定しており、今後神経内分泌前立腺癌に対しても実験を進めていく。また、作用機序についてはPI3K-AKTシグナル経路を重点的に調べる予定である。さらに動物実験にもつなげていく予定である。
|
