| Project/Area Number |
23K15781
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田口 慧 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40625737)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 尿路上皮癌 / 免疫チェックポイント阻害薬 / ペムブロリズマブ / 予後因子 / 予測因子 / Pembrolizumab / 腸内細菌叢 / プロバイオティクス |
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| Outline of Research at the Start |
ICIの効果は、PD-L1発現などの「腫瘍因子」の他に、性差や加齢といった「宿主因子」、さらには併用薬剤などの「外部因子」が、複合的に影響して規定されている。本研究は、ICIのレスポンダー／ノンレスポンダーの様々な予測因子(腫瘍・宿主・外部因子)に関する包括的な検討を行うことで、進行性尿路上皮癌に対するPembrolizumabの最適な効果予測モデルの開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行性尿路上皮癌の治療は、免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブ(Pembrolizumab) の登場により劇的に変化した。一方、その奏効率は2割程度にとどまるため、レスポンダーとノンレスポンダーを選別するコンパニオン診断法の確立が課題となっている。Pembrolizumabの効果は、PD-L1発現などの「腫瘍因子」、性差や加齢などの「宿主因子」、併用薬剤などの「外部因子」が、複合的に影響し合って規定される。特に、宿主・外部因子に関しては、併用薬剤や生菌製剤との相互作用も含めた腸内細菌叢が、近年大きな注目を集めている。本研究は、腫瘍・宿主・外部の3因子すべてに着目した包括的な検討を行い、進行性尿路上皮癌に対する Pembrolizumab の有効患者群を選別する最適な予測モデルの構築を目指している。
これまでの実績としては、Pembrolizumab療法を受けた進行性尿路上皮癌の多施設コホートを用いて、併用薬剤の有無と予後の関連を報告した(Taguchi, Immunotherapy 2023)。同様の解析を、さらに大きな汎がんコホートを用いて行った(Nara, Taguchi, J Immunother Cancer 2024)。さらに、進行性尿路上皮癌のPembrolizumab投与症例において生菌製剤(CBM 588)の併用が予後と腸内細菌叢に及ぼす効果を検討するランダム化比較試験を立ち上げた(jRCTs031220689)。この他、Pembrolizumabが無効となった後も投与を継続する戦略についての既報のまとめ(Taguchi, BJU Int 2024)や、Pembrolizumab療法の後治療についての多施設コホートを用いた検討(Taguchi, Int J Urol 2025)などを報告した。今後も継続して研究を発展させていく方針である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度は、Pembrolizumabを含む免疫チェックポイント阻害薬の投与を受けた大規模汎がんコホート(851例)を用いて、併用薬剤の有無と、免疫チェックポイント阻害薬の効果や副作用(免疫関連有害事象)の関連を検討した(Nara, Taguchi, J Immunother Cancer 2024)。
一方、生菌製剤の併用により免疫チェックポイント阻害剤の効果が高まる可能性が、最近報告されている(Dizman, Nat Med 2022)。これを受け、進行性尿路上皮癌のPembrolizumab投与症例において酪酸菌製剤であるCBM 588の併用が予後と腸内細菌叢に及ぼす効果を検討するランダム化比較試験を立ち上げた(jRCTs031220689)。現在、順調に症例集積をおこなっている。
上記の他に、Pembrolizumabが無効となった後も投与を継続する戦略(Pembrolizumab beyond progression)についての既報のまとめ(Taguchi, BJU Int 2024)や、Pembrolizumab療法の後治療についての多施設コホートを用いた検討(Taguchi, Int J Urol 2025)などを報告した。今後も上記を継続しつつ、研究を発展させていく方針である。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の通り研究は順調に進捗しているため、今後も継続して研究を発展させていく方針である。
今後は、上記のランダム化比較試験「進行性尿路上皮癌のPembrolizumab投与症例においてCBM 588併用が腸内細菌叢と予後に及ぼす効果を検討する前向き臨床研究」(jRCTs031220689)の症例集積を継続し、目標症例数(30例)に到達したら解析を行う方針である。
上記のほか、免疫チェックポイント阻害薬の投与を受けた進行性尿路上皮癌における救援手術の意義についての検討なども計画中である。
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