肝間質細胞―癌細胞の細胞間相互作用に着目した前立腺癌進展機構の解明

• Project/Area Number: 23K15782
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 内藤 伶奈人 金沢大学, 附属病院, 助教 (80963157)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 前立腺癌 / 肝転移 / 肝間質細胞 / 細胞間相互作用 / 去勢抵抗性

Outline of Research at the Start

ARの抑制は多くのケモカインの分泌変化を伴う。血管内皮への接着に関しては血管内皮の接着分子（ICAM-1等）と癌細胞のCXCR4誘導性のインテグリンとの結合が重要となる。またCCL2はα6とβ4は大腸癌肝転移形成に重要で、タキサン抵抗性前立腺癌細胞ではCD44の発現が亢進する。これらの結果をもとにARSTおよびタキサン系抗癌剤の耐性化により肝転移を形成しやすい前立腺癌細胞が誘導される可能性を探索する。肝転移巣においては肝間質細胞と前立腺癌細胞との相互作用がさらなる進展に必要と考えられ、これらサイトカインを介する肝転移微小環境における前立腺癌細胞の活性化機構を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

進行前立腺癌は、一般的にアンドロゲン除去療法(androgen deprivation therapy: ADT)により治療されるが、多くの症例で最終的に去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer: CRPC）へと進行する。これに対しては、より強力なアンドロゲン受容体（androgen receptor: AR）シグナル阻害薬（AR signaling inhibitor: ARSI）や、タキサン系抗がん剤が使用される。しかし、治療経過が長くなるにつれ肝転移の出現が有意に増加し、肝転移の出現を起点に一気に病態の悪化を見ることが多い。本研究では肝間質細胞と前立腺癌細胞の細胞間相互作用がCRPCの増悪へどのように影響するか明らかにすることを目的としている。ヒト前立腺癌細胞C4-2B、LNCaP、LNCaP-SF、PC-3とヒト肝間質細胞Fa2N-4の共培養においては増殖への影響は少なかったものの、遊走能はいずれも大きく促進された。サイトカインアレイを用いてC4-2BとFa2N-4の単独、共培養の各培養上清中の分泌蛋白を調べたところ、いくつかのCXCLをはじめとした、細胞間相互作用に関連しうる候補が同定された。現在、これらの候補の中から実際に前立腺癌細胞のphenotypeに影響するものを絞り込んでいると同時に、Fa2N-4細胞の活性化を促進するものも絞り込んでいる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2年間の予定を100%とした場合、50%程度と考えられる。前立腺癌肝転移のモデルとして行った肝間質細胞と前立腺癌細胞の共培養において、各細胞にどのような変化が生じるか、ある程度明らかにできていると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

具体的に各細胞からのどのシグナルが細胞の活性につながっているかをより詳細に明らかにする必要がある。