| Project/Area Number |
23K15803
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 望 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20847280)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | 卵子 / 加齢 / 翻訳 / CPEB1 / 老化 / 不妊症 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、女性のライフスタイルの変化に伴い、結婚・出産年齢の上昇し、加齢に伴う女性生殖機能の低下が問題となっている。加齢に伴う不妊の主たる原因は、卵子の質の低下によるものと考えられるが、その詳細な発生機序は不明である。近年の研究により、卵子において、排卵後の成熟過程における適切な翻訳調節が受精及び胚発生能の獲得に重要であることが明らかとなってきた。
本研究では、卵子の翻訳機構に着目し、加齢卵子における染色体異常発生機序を明らかとすることを目的とする。本研究によって、加齢に伴う卵子の質の低下の原因が明らかとなれば、高年齢女性における妊孕性の改善につながる新たな治療戦略となることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
女性の加齢に伴い、ARTの治療成績は低下を認める一方で、若年女性の提供卵子を用いたARTではレシピエントの年齢の上昇とは無関係に高い生産率が得られることが知られている。加齢に伴う不妊の主たる原因は、卵子の質の低下によるものと考えられるが、その詳細な発生機序は依然不明である。卵子の成熟には、細胞質の成熟、核の成熟、epigeneticsな遺伝子修飾が必要とされ、適切な遺伝子発現、特に翻訳調節が受精及びその後の胚発生能の獲得に重要である。本研究では、遺伝子改変マウスを用いたRiboTag-IP/RNA-Seqによる網羅的な解析により、加齢卵子では若年卵子と比べて翻訳効率の異常を認めることが明らかとなった。また、候補遺伝子(Nlrp5, Il7, Thumpd1, Golph3)の翻訳変化を3'-UTR YFPレポーターアッセイを用いて経時的に比較すると、RiboTag-IP/RNA-Seqと同様の変化を認めた。定量的PCRを用いて、候補遺伝子におけるpolyA鎖の変化を若年卵子と加齢卵子で比較すると、内因性のpolyA鎖長も同様に変化を認めた。卵子における翻訳調節機構の中心的な役割を担っているのが、CPEB1である。加齢卵子において、CPEB1の蛋白発現及び翻訳効率は50%低下を認めた。CPEB1ヘテロマウス及び加齢卵子でCcnb1の翻訳増加、CDK1の早期活性化、減数分裂の早期再開を認めた。今後の研究によって、CPEB1ノックアウトマウスにおいて、染色体異常を認めるかどうかを明らかとしていく予定である。CPEB1 ヘテロマウスで候補遺伝子の翻訳変化は加齢卵子と同様の異常を示した。CPEB1ヘテロ雌マウスでは野生型マウスと比べて、妊娠率の低下を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定した計画をほぼ遂行できているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究によって、CPEB1ノックアウトマウスの卵子において、染色体異常を認めるかどうかを検証していく。また、CPEB1の異常がヒト卵子においても認めるかどうかも検討していきたい。
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