Elucidation of novel pathophysiological mechanisms of rhinitis

• Project/Area Number: 23K15871
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 中村 真浩 順天堂大学, 医学部, 助教 (20646236)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 鼻炎 / マスト細胞

Outline of Research at the Start

アレルギー性鼻炎は局所のマスト細胞がIgE依存的に脱顆粒することにより誘導される。他方、様々なカチオン性分子は特定の受容体に作用して結合組織型マスト細胞を脱顆粒させる。しかし、IgE非依存的な鼻炎の病態は不明である。研究課題の学術的「問い」として、「IgE非依存的な鼻炎はどのように誘導されるか」を掲げる。アレルゲンや薬剤・化学物質の点鼻により誘導される鼻炎モデルを解析し、鼻炎の新規病態を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、アレルゲン（花粉やダニなど）や薬剤・化学物質の点鼻により誘導される鼻炎モデルを解析し、MRGPRX2/Mrgprb2の関与する鼻炎の病態を解明することである。野生型（WT)、Mrgprb2ノックアウト（Mrgprb2-KO)、MRGPRX2ノックイン（MRGPRX2-KI）マウスに対して、ブタクサ花粉を連日点鼻して、2週間後の鼻炎症状のくしゃみ頻度を解析した結果、MRGPRX2-KI＞WT＞Mrgprb2-KOマウスの順にくしゃみ頻度が多かった。このとき、血清中ブタクサ花粉特異的IgE値は上昇しているがマウス間で有意な差は認められなかった。鼻組織のマスト細胞の脱顆粒率に関してはMRGPRX2-KIマウスが他のマウスより多く、マスト細胞数に関してはMRGPRX2-KIマウスが他のマウスより多い傾向が認められた。次に、これらのマウスに対してダニ抗原（Der p）を連日点鼻して、2週間後のくしゃみ頻度を解析した結果、くしゃみ頻度はMRGPRX2-KI＞WT＞Mrgprb2-KOマウスの順に多かった。血清中Der p特異的IgE値に有意な差は認められなかった。ブタクサ花粉の場合と同様に、鼻組織のマスト細胞の脱顆粒率に関してはMRGPRX2-KIマウスが他のマウスより多かった。ブタクサ花粉やダニ抗原の連日点鼻により誘導される鼻炎症状は抗原と特異的IgEによる鼻マスト細胞の脱顆粒に依存すると考えられるが、MRGPRX2/Mrgprb2、特に、MRGPRX2はマスト細胞の脱顆粒を亢進させて鼻炎を増強することが示唆された。また、ブタクサ花粉の一回点鼻でもMRGPRX2-KIマウスではくしゃみが誘導されることが判明した。従って、ブタクサ花粉はIgE非依存的に鼻炎を誘導することが明らかになった。現在、その分子機序の解明に取り組んでいる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ブタクサ花粉やダニ抗原の連日点鼻により誘導される鼻炎がMRGPRX2により増強されることが示された。このモデルを解析することにより、IgE依存的及び非依存的な鼻炎の病態を解析することが可能になったので、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

WT、Mrgprb2-KO、MRGPRX2-KIマウスの鼻組織におけるマスト細胞や三叉神経節細胞を解析することで、MRGPRX2依存的な鼻炎の新規病態を明らかにする予定である。

Research Products

• [Journal Article] Intranasal administration of ceramide liposome suppresses allergic rhinitis by targeting CD300f in murine models (2024)
  • Author(s): Ide T, Izawa K, Diono W, Kamei A, Ando T, Kaitani A, Maehara A, Yoshikawa A, Yamamoto R, Uchida S, Wang H, Kojima M, Maeda K, Nakano N, Nakamura M, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Matsumoto F, Ikeda K, Goto M, Kitaura J.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 14 Issue: 1 Pages: 8398-8398
  • DOI: 10.1038/s41598-024-58923-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Patient With Lobular Capillary Hemangioma Originating From the Inferior Turbinate Following Cauterization With Silver Nitrate (2023)
  • Author(s): Nakamura M, Anzai T, Saeki H, Ide T, Inoshita A, Takata Y, Matsumoto F.
  • Journal Title: J Craniofac Surg. Volume: 27 Issue: 2 Pages: 1795-1803
  • DOI: 10.1097/scs.0000000000009882
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intravascular papillary endothelial hyperplasia of the maxillary sinus extending into the contralateral nasal cavity (2023)
  • Author(s): Nakamura M, Anzai T, Ishimizu E, Ashikawa K, Inoshita A, Takata Y, Matsumoto F.
  • Journal Title: Eur Arch Otorhinolaryngol. Volume: 281 Issue: 5 Pages: 2749-2753
  • DOI: 10.1007/s00405-024-08499-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 抑制型受容体CD300fはマスト細胞の脱顆粒を抑制することによってアレルギー性鼻炎を抑える (2023)
  • Author(s): 井出琢磨、伊沢久未、芳川瑛久、中村真浩、貝谷綾子、山本里彩、安藤智暁、前原明絵、奥村康、北浦次郎
  • Organizer: 第9回日本アレルギー学会関東地方会
• [Presentation] セラミドリポソームの点鼻は抑制型受容体CD300fに作用してアレルギー性鼻炎を抑える (2023)
  • Author(s): 井出琢磨、伊沢久未、芳川瑛久、中村真浩、貝谷綾子、安藤智暁、前原明絵、北浦次郎
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2023