| Project/Area Number |
23K15874
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
井上 彰子 東邦大学, 医学部, 助教 (40770475)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | シェーグレン症候群 / 病原性T細胞 / シェ―グレン症候群 |
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| Outline of Research at the Start |
シェーグレン症候群（SS）の初期病態形成から、全身性自己免疫疾患への病態進展におけるT細胞活性化機構の解明を目的とする。T細胞分化や機能発現に関わる多くの遺伝子発現制御を行うSpecial AT-rich sequence binding protein-1 （SATB1）を欠損するマウスを自己免疫性疾患モデルマウスとして用いて実験を行う。中和抗体投与によるCD4+ T細胞または、CD8+ T細胞除去実験により病原性T細胞の探索と同定を行う。また、新規自己抗原の同定に向けて、T細胞ハイブリドーマの作成と反応性の解析を行うことで、病原性T細胞の機能解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで我々は、T細胞分化に重要な働きをする核内転写制御因子Special AT-rich sequence binding protein-1 (SATB1)を血球系細胞特異的に欠損する SATB1cKOマウスを用いて、免疫寛容成立のメカニズムを解析してきた。SATB1cKOマウスは胸腺での中心性免疫寛容の破綻がおこり、生後早期からシェーグレン症候群（Sjogren's syndrome; SS）様の唾液腺炎、涙腺炎を呈し、加齢と共に全身性エリテマトーデス(SLE)様の全身性自己免疫疾患を発症することが明らかとなっている。本年度は、SATB1cKOマウスにSS様病態を発症させる病原性T細胞がどのようなT細胞かを明らかにすることを目的として検討を行った。CD4+T細胞または、CD8+T細胞を除去するために、生後3週齢のSATB1cKOマウス（SS様病態を発症前）腹腔内に抗CD4抗体、抗CD8抗体を継続投与し、経時的に唾液と血清を採取した。マウスが生後12週齢の時点で抗体投与を停止し、唾液量の測定、血清中のトリプトファン（Trp）とキヌレニン（KYN）量を測定した。
その結果、抗CD4抗体投与群において唾液分泌量が非投与群に比べて有意に増加した。一方、抗CD8抗体投与群では、抗CD4抗体投与群よりも唾液分泌量は低下していたが、非投与群よりは増加していた。さらに血清中Trp量とKYN量を解析したところ、抗CD4抗体投与群、抗CD8抗体投与群共に、非投与群に比べてTrp量が増加し、非投与群で認められるTrp-KYN代謝亢進が抑制された。これらの結果は、SATB1cKOマウスにおけるSS様病態発症初期には、CD4+または、CD8+自己反応性T細胞による組織破壊が重要であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
SATB1cKOマウスの繁殖に時間がかかり、必要なマウスの数を整えるのに時間がかかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、SS様病態が発症はしているが、重症化する前の生後6-7週齢SATB1cKOマウス腹腔内に抗CD4または、抗CD8抗体を投与し、重症化や続発症を抑制できるかの検討を行う。また、病原性T細胞が多く存在すると考えられる唾液腺や頸部リンパ節のT細胞を中心に、パーフォリン、グランザイムBの発現を調べ、細胞傷害活性の検討を行う。特に影響が大きかった抗CD4抗体投与の結果をもとにして、細胞傷害性CD4+T細胞については細胞表面分子や細胞内因子について詳細に検討する。
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