Research Project
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
多発性骨髄腫（MM）は全身に骨破壊病変を形成し骨髄内で進展する悪性腫瘍であるが、薬剤耐性を獲得し再発すると、骨に依存せず遠隔組織で増殖する予後不良の髄外MM病変（EMD）を形成する。これまでEMD形成の分子メカニズムの全容は解明されておらず、有効な治療法も確立されていない。申請者は、不動はEMDの形成を誘導することを報告したが、今回新たに不動によってMM骨髄で豊富にdipeptidyl peptidase 4 (DPP4)が産生されることを見出した。本研究では、EMD形成においてDPP4が果たす役割と、DPP4阻害による治療効果を明らかとし、EMDに対する有効な治療法を開発する基盤研究を行う。
多発性骨髄腫（MM）は全身に骨破壊病変を形成し骨髄内で進展する悪性腫瘍であるが、薬剤耐性を獲得し再発すると、骨に依存せず遠隔組織で増殖する予後不良の髄外MM病変（EMD）を形成する。これまでEMD形成の分子メカニズムの全容は解明されておらず、有効な治療法も確立されていない。研究代表者は、力学的免荷が破骨細胞の増加を介し腫瘍増殖、髄外への進展を加速することを報告した。一方、CD26は破骨細胞との共存でMM細胞に発現誘導されることが報告されている。CD26の構成要素であるセリンプロテアーゼDPP-4は、多数のケモカインやペプチドホルモン等を基質としてそれらの活性を修飾し、造血や腫瘍進展等に影響を及ぼす。本研究では、EMD形成においてDPP4が果たす役割と、DPP4阻害による治療効果を明らかとし、EMDに対する有効な治療法を開発する目的で以下の検討を行った。DPP-4は破骨細胞に発現誘導されるが、破骨細胞との共培養によりMM細胞のDPP-4発現が増強した。右側坐骨神経切除による不動後肢ではコントロールに比較してMM腫瘍病変部の破骨細胞数が増加しDPP-4発現が亢進した。ゾレドロン酸を投与すると破骨細胞数は減少し、MM腫瘍のDPP-4発現は低下した。さらに、DPP-4を過剰発現させた5TGM1 MM細胞を移植したマウスでは、著明な腫瘍の増大と髄外病変の形成を認めた。免荷状態ではMM腫瘍病変のDPP4発現が亢進し、MM細胞の増殖や髄外への進展の促進にDPP-4が関与している可能性が示された。
All 2025 2023
All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results, Open Access: 2 results)
International Journal of Myeloma
Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1-9
10.57352/ijm.15.1_1
Antioxidants
Volume: 12 Issue: 1 Pages: 133-133
10.3390/antiox12010133
