Epigenetic changes in the small intestine by Western diet

• Project/Area Number: 23K16823
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 岡村 拓郎 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 専攻医 (00885163)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2024: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: エピジェネティクス / エピゲノム / 高脂肪食 / 2型糖尿病 / 肥満

Outline of Research at the Start

野生型マウスに高脂肪高ショ糖食を投与し、小腸のエピゲノム解析を実施する。高脂肪高ショ糖食が小腸のエピゲノムを変化させることで、小腸の栄養素遺伝子発現を制御するメカニズムを明らかにするとともに、将来的には小腸のエピゲノム制御を介した新たな糖尿病治療薬の開発につなげる。。

Outline of Annual Research Achievements

本邦における生活習慣病の増加の要因のひとつとして、食生活の欧米化が挙げられる。欧米化食を模した高脂肪高ショ糖食を野生型マウスに投与すると、通常食を投与した同腹仔のマウスと比較して、糖尿病や脂肪肝などの代謝障害を発症しただけでなく、小腸の長鎖脂肪酸トランスポーターやブドウ糖トランスポーターの遺伝子発現が上昇し、腸管からの栄養吸収が増加していることを明らかにした。そのメカニズムにおいて、先天的に同じ遺伝子情報をもっていたとしても後天的な環境因子でゲノムが修飾され、個体レベルの形質が異なってくる「エピゲノム変化」が関与しているのではないか、さらにはそのエピゲノムを制御することで糖尿病の予防および寛解が可能となるのではないかと考えた。そこで本申請では、欧米化食による小腸のエピゲノム変化を明らかにすべく、小腸上皮細胞を単離した後、CUT&Tag法によりヒストン修飾を調べた。転写の活性化を示すヒストン H3K23 のアセチル化やK9のアセチル化はCd36やFabp1、Slc27a4のような脂肪酸トランスポーターの遺伝子領域で上昇していた一方で、転写抑制を示すHeK27のトリメチル化は低下していた。上記の結果から、食の欧米化により小腸の脂肪酸トランスポーターの遺伝子発現が亢進することで、 小腸から飽和脂肪酸や糖の吸収が増加し、脂肪肝や2型糖尿病などの生活習慣病が発症するメカニズムにおいて、小腸上皮細胞のエピゲノム変化が寄与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画1に予定していた欧米化食による小腸のエピゲノム変化の確認は既に検証できている。

Strategy for Future Research Activity

研究計画1で得られたデータをもとに研究計画2. 糞便移植による研究計画1の再現性の確認をする方針である。