| Project/Area Number |
23K17975
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井貫 晋輔 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70736272)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | アーキア / 常在微生物 / 糖脂質 / 化学コミュニケーション / 自然免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
アーキア（古細菌）は、バクテリア（真正細菌）、ユーカリア（真核生物）とは異なる第三の系統の生物である。アーキアは、ヒトを含めた哺乳類の皮膚や腸管などに生息しているが、その機能はほとんど明らかにされていない。特にヒトを含めた宿主との相互応答に関わる分子実態については手掛かりがない状態が続いてきた。本研究では、ヒトなどに生息するアーキアの特有の分子に着目し、それら分子の化学合成と免疫機能評価を通して、アーキアと宿主間の相互応答に関わる鍵分子の同定を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、常在アーキアと宿主の化学コミュニケーションの分子実態の解明を目指し、アーキア特有の分子の精密合成と免疫機能評価に取り組んでいる。当該年度は、アーキア由来の（１）糖脂質、（２）糖ペプチドの合成と機能評価を行った。
（１）アーキア由来糖脂質の合成と機能評価
常在アーキア由来のグリコシルアルキルグリセロールが自然免疫受容体Mincleに認識されるという独自の知見を元に、アーキア由来のグリコシルアルキルグリセロール類縁体を各種合成した。これらについて免疫機能評価を実施することで、アーキア由来の糖脂質が免疫賦活化作用を示すことを見出した。また、当該糖脂質によって刺激した免疫細胞の遺伝子発現プロファイルを調査した結果、常在アーキア由来の糖脂質が病原微生物由来の糖脂質とは質の異なる免疫応答作用を示すことを明らかにした。さらに、アーキア由来のグリコシルアルキルグリセロールの構造活性相関研究を行い、これら糖脂質の活性発現に関わる鍵構造の同定を行った。特に、アーキア脂質の分岐鎖構造や糖構造が活性発現において重要であることを明らかにした。
（２）アーキア由来糖ペプチドの合成と機能評価
ヒトに常在するメタン生成アーキアの一部が有する糖ペプチドの合成検討を行った。当該年度は糖ペプチド中に含まれる特殊な糖構造の合成経路を検討した。モデル基質を用いて各種反応条件を検討した結果、目的の構造を得るための鍵反応が進行することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アーキア由来糖脂質の合成と機能評価は順調に進んでいる。常在アーキア由来のグリコシルアルキルグリセロール類縁体の合成経路を確立し、複数種類の糖脂質の合成を達成した。合成した糖脂質を、マウス由来の樹状細胞に作用させ、サイトカイン誘導等の免疫応答活性を評価するとともに、RNA-seqを活用した遺伝子発現プロファイルの調査を行った。その結果、アーキア由来の糖脂質が、病原微生物由来の脂質と比べて穏やかな免疫賦活化作用を示し、宿主の免疫恒常性維持に関与することを明らかにした。さらに、当該糖脂質の誘導体合成経路を確立し、構造活性相関研究を実施することで、活性発現に関わる鍵構造を特定した。これらの成果を論文発表した（2023年8月17日、京都大学プレスリリース、「免疫賦活化能を有する古細菌脂質を発見―古細菌脂質はMincle受容体に認識される―」)。
アーキア由来糖ペプチドについても、合成経路の検討を開始し、糖ペプチド中に含まれる特殊な糖構造の合成法の検討を行った。モデル基質にて鍵反応が進行する条件を見出すことに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も、前年度と引き続き、常在アーキアと宿主の化学コミュニケーションの分子実態の解明を目指し、アーキア特有の分子の精密合成と免疫機能評価を継続する。
（１）アーキア由来糖脂質の合成と機能評価
アーキア由来脂質に含まれる分岐鎖脂質構造の効率的な合成手法を開発する。確立した手法を元にして、アーキア由来の各種複合脂質の合成経路を確立する。合成した脂質について免疫機能評価を実施する。さらにこれらの脂質の改変体も合わせて合成し、機能評価することで、アーキア脂質の構造と機能の相関を調査する。
（２）アーキア由来糖ペプチドの合成と機能評価
前年度までに実施したモデル基質における検討結果を元にして、アーキア由来糖ペプチドの合成ルートを確立する。確立した合成経路を利用して、各種糖ペプチド類縁体の合成を検討する。免疫機能評価系の構築を検討し、合成した糖ペプチドの評価を行い、免疫系においてどのような作用を示すかを調査する。
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