「ミクロ」オートファジーによるリソソーム膜修復を介した老化抑制機構の解明

• Project/Area Number: 23K18140
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 44:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 中村 修平 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00510611)
• Project Period (FY): 2023-06-30 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2024: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: リソソーム / ミクロオートファジー / 老化

Outline of Research at the Start

真核生物に共通して存在する細胞内分解システム、オートファジーは、細胞質成分をオートファゴソームによって囲い込みリソソームに運んで分解する「マクロ」オートファジーと、リソソームが細胞質の「小さな」部分を直接取り込んで分解する「ミクロ」オートファジーの大きく2つに大別される。マクロオートファジーの理解はこの20年で大きく進展した一方、多細胞生物でのミクロオートファジーの分子メカニズムや生理学的意義はほとんど分かっていない。本研究では申請者が独自に得ている手がかりをもとに発見から半世紀以上進まなかったミクロオートファジーの分子機構と、老化との関連解明に挑戦する。

Outline of Annual Research Achievements

真核生物に共通して存在する細胞内分解システム、オートファジーは、細胞質成分をオートファゴソームによって囲い込みリソソームに運んで分解する「マクロ」オートファジーと、リソソームが細胞質の「小さな」部分を直接取り込んで分解する「ミクロ」オートファジーの大きく2つに大別される。マクロオートファジーの理解はこの20年で大きく進展した一方、多細胞生物でのミクロオートファジーの分子メカニズムや生理学的意義は1966年の発見以降、ほとんど分かっていない。このような中、我々はミクロオートファジーを制御する新規因子としてAGCキナーゼの一つSTK38を同定し、この働きがリソソームの恒常性、並びに個体や細胞の老化の抑制に必須であることを見出した(Ogura et al., EMBO Rep, 2023)。STK38はリソソームが損傷した際に損傷したリソソーム膜に局在し、ESCRT複合体と協調してミクロオートファジーを駆動することが分かった。STK38の欠損により哺乳類細胞老化の亢進や線虫の寿命短縮がみられ、STK38を介したミクロオートファジーの働きが老化の抑制に必須の働きを持つことが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ミクロオートファジー制御の鍵となる因子を同定し、この制御機構と役割の一端を明らかにした(Ogura et al., EMBO Rep, 2023)。さらなる作用機序解明を進めることでミクロオートファジーの理解に貢献できると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

STK38の作用機序解明をさらに進めるとともに、ミクロオートファジーの加齢性疾患における役割を明らかにする。STK38以外にもミクロオートファジーを制御しうる候補因子を複数同定しており、これらの機能解析も進める。

Research Products

• [Journal Article] HKDC1, a target of TFEB, is essential to maintain both mitochondrial and lysosomal homeostasis, preventing cellular senescence (2024)
  • Author(s): 1.Cui, M., Yamano, K., Yamamoto, K., Yamamoto-Imoto, H., Minami, S., Yamamoto, T., Matsui, S., Kaminishi, T., Shima, T., Ogura, M., Tsuchiya, M., Nishino, K., Layden B., Kato, H., Ogawa, H., Oki, S., Okada, Y., Isaka, Y., Kosako, H., Matsuda, N., *Yoshimori, T., *Nakamura, S.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 121 Issue: 2
  • DOI: 10.1073/pnas.2306454120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microautophagy regulated by <scp>STK38</scp> and <scp>GABARAPs</scp> is essential to repair lysosomes and prevent aging (2023)
  • Author(s): Ogura Monami、Kaminishi Tatsuya、Shima Takayuki、Torigata Miku、Bekku Nao、Tabata Keisuke、Minami Satoshi、Nishino Kohei、Nezu Akiko、Hamasaki Maho、Kosako Hidetaka、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 24 Issue: 12
  • DOI: 10.15252/embr.202357300
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neuronal MML-1/MXL-2 regulates systemic aging via glutamate transporter and cell nonautonomous autophagic and peroxidase activity (2023)
  • Author(s): Shioda Tatsuya、Takahashi Ittetsu、Ikenaka Kensuke、Fujita Naonobu、Kanki Tomotake、Oka Toshihiko、Mochizuki Hideki、Antebi Adam、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 39
  • DOI: 10.1073/pnas.2221553120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] リソソーム損傷応答とその生理学的意義 (2023)
  • Author(s): 小倉もな美，吉森 保，中村修平
  • Volume: 41
  • Pages: 1733
  • DOI: 10.18958/7277-00001-0000509-00
• [Presentation] オートファジー・リソソーム分解系による老化抑制機構の解明 (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第13回腎不全研究会
  • Invited
• [Presentation] オートファジーによる寿命・老化制御メカニズム (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第３回日本オートファジーコンソーシアムシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] リソソーム恒常性維持の分子機構と細胞老化における役割 (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Molecular Mechanisms Maintaining Lysosomal Homeostasis and Its Roles in Aging (2023)
  • Author(s): Shuhei Nakamura
  • Organizer: Asian-Pacific Society for Neurochemistry (APSN) Webinar Series
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] オートファジー・リソソーム分解系の制御機構と老化・寿命制御における役 (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第22回日本メンズヘルス医学会シンポジウム
• [Book] 実験医学2023年7月号 (2023)
  • Author(s): 中村 修平
  • Total Pages: 133
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758125697