| Project/Area Number |
23K18150
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 45:Biology at organismal to population levels and anthropology, and related fields
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| Research Institution | The Graduate University for Advanced Studies |
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Principal Investigator |
佐々木 顕 総合研究大学院大学, 統合進化科学研究センター, 教授 (90211937)
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| Project Period (FY) |
2023-06-30 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | 抗原連続変異 / インフルエンザウイルス / 新型コロナウイルス / 交差免疫 / 免疫逃避 / 系統樹形 / 多次元尺度法 / ファイロダイナミクス / 進化予測 / 宿主免疫 / ベイズ更新モデル |
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| Outline of Research at the Start |
インフルエンザウイルスは、その表面抗原タンパク質の多数の「可変座位」を急速に進化させることで劇的に進化してきた。このような急速で複雑な進化を予測するために、「ある変異株が流行すると、宿主集団免疫の変化により、それに近いウイルス変異株が広がりにくくなる」ことと、「突然変異でランダムに作られる新しい抗原タイプは、現在の流行タイプに近い」という2つの特徴を取り入れた、確率的なウイルス抗原性進化モデルを提唱する。モデルの解析により、長年の課題であったインフルエンザウイルスの進化予測の困難を解消し、ウイルス進化の軌跡や系統樹分岐の特徴と、その背景に潜むメカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフルエンザウイルスや新型コロナウイルスは、その表面抗原タンパク質の多数の座位を急速に進化させることで宿主免疫から逃避して急速かつ持続的に進化してきた。このような急速で複雑な進化を予測するために、「ある変異株が流行すると、宿主集団免疫の変化により、それに近いウイルス変異株が広がりにくくなる」ことと、「突然変異でランダムに作られる新しい抗原タイプは、現在の流行タイプに近い」という2つの特徴を取り入れた、確率的なウイルス抗原性進化モデルを提唱した。モデルの解析により、長年の課題であったインフルエンザウイルスの進化予測の困難を解消し、ウイルス進化の軌跡や系統樹分岐の特徴と、その背景に潜むメカニズムを解明することを目的に理論的研究を行った。
「病原体と宿主の強い相互作用のもとでの抗原連続変異」という現象に、抗原型と免疫構造のベイズ更新モデルという新しい数理モデルの解析により、超多次元抗原空間上の進化軌道の1次元性が自律的に出現することを示した。また抗原空間上の交差免疫の蓄積のプロセスだけで、多年周期の流行が生じることを明らかにし、その条件を理論的に明らかにした。ウイルス系統樹のトポロジー（樹形）の定量化と、系統樹の樹形からウイルスの疫学的・進化的特徴をどう抽出するかに関しての理論研究を進め、その第一段階として、ウイルスが中立進化する際の系統樹樹形のスケーリング則を明らかにした。また、感受性宿主を取り合って競争するウイルス間の季節適応性の共進化を適応動態モデルを開発し、季節適応性の適応的多様化の条件などを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
抗原進化予測のためのベイズ更新更新を開発し、低次元抗原空間上の突然変異分布からの新系統の出現と宿主免疫獲得によるウイルス適応度地形の変化のダイナミクスを定式化する。ある年に、低次元抗原空間上のどの点で流行が起こるかは、抗原空間に過去の年の流行型の分布によって決まる宿主免疫地形と、前年の流行型を中心とする突然変異抗原の分布とで決まる。つまり、次の年の流行株は、抗原空間上の宿主感受性の地形によって決まる新しい変異株の定着確率と、既存株からの突然変異株の抗原性の分布を掛け合わせたものが出現株の尤度となる。新しいウイルスが出現した1年目の流行型の近くは宿主集団の感受性が下がるためウイルスにとって不利になり、2年目は1年目の流行タイプの中心は避けるが、突然変異で出現できる程度には近いドーナツ状状の尤度分布から流行株が選ばれやすくなる。3年目には、2年目の流行株の近くの感受性が下がるので、尤度分布は山形の崩れたカルデラ型となり、尤度分布の対称性が破れ、進化軌道に方向性が生まれるはずだと予想された。この予想は解析的、および数値実験で確認され、このモデルによるウイルスの進化軌道を予測する理論的基盤を構築できた。
季節性のあるウイルス流行の多年周期性について、またウイルス系統樹形の定量化とパラメータ依存性、ウイルスの季節適応性をめぐる適応的多様化の理論解析も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ウイルス抗原性進化軌道の進行方向変化の角度の分布や、進化軌道の大きな方向転換が起こるメカニスズムを明らかにする。特に、抗原空間上のウイルス進化軌道が直線的になる理由は、複数年の流行型に対する宿主免疫からのエスケープが抗原空間上の進化方向の対称性を破ることにあるという理論にもとづく仮説を、新型コロナウイルスやインフルエンザウイルスのデータを用いて検証を試みる。
このモデルの網羅的解析により、ウイルスの系統樹におけるクレード分岐条件や絶滅条件などに関する定量的かつ実証的な予測が可能になれば、様々なウイルスの亜型の存続や分裂、消滅等のマクロレベルの進化予測に役立つことが期待されるので、デングウイルスや、パラインフルエンザ、インフルエンザB型など、インフルエンザA型や新型コロナウイルスと異なる進化パターンをみせるウイルスのデータを用いて理論とのフィードバック的な解析を行う。また、ウイルスの進化予測にもとずく有効なワクチン株の提言を試みる。
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